1985年Barker等将刺激线圈置于人体头部上方并通电后，在刺激线圈周围空间产生瞬变的感应电磁场，使大脑皮质运动区中产生感应电流，最终在刺激对象的对侧手部观测到完整、清晰地运动诱发电位(MEP)，标志着TMS统的顺利诞生。TMS可使神经元去极化，激活大脑皮质的神经网络，从而影响脑内代谢、神经电活动以及一系列生理、生化反应。

刺激电流的载体、电磁场的产生源-TMS刺激线圈的几何结构影响颅内感应电磁场的空间分布特性。最初刺激线圈被设计为单圆形，其结构简单、易于操作，但是其在颅内形成的刺激不稳定；1988年日本九州大学Shoogo等提出了“8”字形刺激线圈，提升了颅内感应电场的聚焦性，其感应电流的穿透深度 通常为1~2cm。2002-2011年，多项研究表明“H”型刺激线圈群穿透深度可达3cm，并且不会显 著增加表层皮质区域诱发的电场。不同类型的线圈 扩展了TMS的可刺激区域和深度，使其适应性更广。

TMS的刺激模式可分为单脉冲刺激(sTMS)、双脉冲刺激(pTMS)、重复刺激(rTMS)。sTMS每次只产生一个刺激脉冲，引起颅内神经细胞去极化或者超极化，临床上用于神经功能诊断及预后评估。pTMS是指在相同区域连续施加两个刺激脉冲，常用于研究中枢神经系统中的抑制与易化现象，临床工作中较为少见。rTMS又可根据刺激脉冲重复频率分为高频rTMS(≥5Hz)、低频rTMS(<1Hz)以及爆发刺激(TBS)，TBS即指按照一定的序列施加刺激脉冲。大量研究证明不同重复频率的TMS对中枢神经系统产生不同的生理效应，间歇性TBS与高频rTMS可引起神经兴奋，而持续性TBS与低频rTMS则引起神经抑制，rTMS已被证实在脑卒中神经功能缺损、失眠、帕金森综合征、抑郁症、精神分裂症等多种疾病中具有一定的治疗作用。

1、调节刺激部位脑血流量　

近年来多项研究表明rTMS可影响作用脑区的血流量，并对其发生机制进行了探索。Sallustio等对健康人群左半球的运动皮质实施低频rTMS，通过经颅多普勒发现左大脑中动脉的CBFV降低明显，认为低频rTMS能调节脑血管反应性；而在脑卒中患者中发现高频rTMS可降低脑血管的舒缩反应；目前认为对于脑卒中患者，rTMS通过调节脑血管反应性调节刺激部位血流量还尚无明确结论，可能与刺激模式存在一定相关性，还需进行大量相关实验验证。随后Zong等在大鼠卒中后3h~6d每天在梗死侧予持续5min的TBS，卒中后21d发现TBS治疗显著缩小了梗死体积，并且证实经颅磁刺激可通过改善对血管结构、形态和灌注的破坏，促进并维持缺血后血管长期生成，减少新生和现有血管内皮细胞的凋亡等多方面调节脑血流量。2023年，Pahk等首次在卒中人群中证明经颅磁刺激可以促进和改善大脑中动脉狭窄闭塞卒中患者的侧支或微血管血流，该研究对大脑中动脉狭窄闭塞患者狭窄或阻塞血管供血区进行10Hz高频经颅磁刺激，通过单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）计算相应脑区灌注率，10d后发现经颅磁刺激干预组较对照组脑区灌注率增加≥20%，6~12个月检测干预脑区血流灌注率明显改善，明确对于脑卒中患者高频rTMS具有增加刺激部位脑血流量的作用。近期，Park等利用功能性近红外光谱(fNIRS)监测脑区血氧饱和度实时反映区域脑血流(rCBF)，证实在初级运动皮质(M1)上进行低频经颅磁刺激会导致对侧M1的rCBF增加，表明TMS可通过调节刺激部位脑血流量参与脑卒中后神经功能恢复。

2、调节大脑皮质兴奋性　

大量证据表明，脑梗死后初级运动皮质(M1)的兴奋性降低，这可以通过缺乏可记录的运动诱发电位(MEP)或者MEP振幅降低以及静息/活动运动阈值(rMT/aMT)升高反映出来。从神经生理学角度来看，低频rTMS可降低健侧M1的MEP振幅以及升高rMT，降低受损M1兴奋性，而作用于受损M1则表现相反，可观察到MEP振幅升高及rMT降低；而高频rTMS可提高受损M1的皮质兴奋性，而对未受损的M1则无明显影响。另外TBS也能有效调节急性卒中患者的皮质兴奋性，对受损的M1进行iTBS和对健侧的M1进行cTBS可分别增加和减少MEPs，iTBS也能改变慢性卒中患者的皮质兴奋性，但cTBS对调节其皮质兴奋性未见明显效果。这种上调或下调皮质兴奋性的能力，以及它的高时间分辨率，表明TMS可能是一种可以操纵皮质网络的有用的工具，实现皮质功能的区域性重建。

3、调节大脑半球双相平衡模型　

对于脑卒中后的神经功能恢复目前提出了多种模型假设。代偿模型认为脑卒中发生后，受损区域神经传导通路损害，同时实验证明健侧大脑可通过皮质重组和突触重建等方式形成新的环路代偿受损脑区功能，这或许有助于卒中后的神经功能恢复，但对于双侧脑卒中患者，该理论则不适用。两侧大脑半球交互抑制（IHI）模型是rTMS应用于脑卒中治疗的另一重要理论学说。该模型假设对于健康者而言，两个半球之间存在相互且平衡的抑制作用，而脑梗死的发生损伤其中一个半球，破坏了这种平衡，使受损半球对健侧半球的抑制作用减少，及健侧的半球对受损半球的抑制作用增加，因此，认为同侧损伤及对侧半球的过度抑制造成受损半球“双重残疾”。Duque等通过比较慢性皮质下脑梗死患者瘫痪手和非瘫痪手自主食指运动过程中的潜伏期，发现在非瘫痪食指运动时，健侧M1所受到的抑制作用减弱，运动瘫痪食指，则出现了相反的结果，其运动潜伏期延长，提示患侧M1受到抑制的抑制作用增强，表明慢性皮质下脑梗死患者的瘫痪手部运动比非瘫痪手部运动时所受抑制程度更深，支持了IHI模型。

这两种模式对于脑卒中患者的rTMS治疗效果观点相反，有研究提出一个双模态平衡-恢复模型来解释健侧半球在卒中后运动恢复中的不同作用。他们认为轻度运动障碍患者，其大脑结构保存较完好，运用IHI模型比替代模型更有利恢复，即可以通过对健侧半球进行抑制性刺激促进患侧肢体功能恢复；对于大脑半球损伤严重者，运用替代模型比IHI进行rTMS模式选择更有利于患肢功能恢复。

4、调节突触可塑性　

在卒中发生后的数天或数周内，突触会出现缓慢变化，突触可塑性增强的关键时期约为90d，这一时期被认为与行为快速恢复的初期相平行，目前大量研究证明TMS在卒中后神经功能恢复中起着重要作用。进行TMS刺激后，健侧运动皮质的树突密度、树突总长度、树突分支点数量及突触后数量显著增多，而突触裂隙宽度缩窄，提示TMS可诱导卒中后突触的结构、数量改变。Zong等通过对光血栓卒中大鼠(PT)病灶侧进行连续6d，5min/d的cTBS治疗，发现cTBS治疗组显著减少了PT引起的神经祖细胞(NPC)和新形成神经元的丢失，同时促进了梗死周围区新生成的成熟神经元数量，另外还证实cTBS在促进少突胶质细胞生成和保护髓鞘的同时，还大大减少了反应性胶质细胞生成。对于TMS刺激调节突触重塑的分子机制，过去的研究认为其可通过上调突触后密度蛋白95(PSD95)、谷氨酸受体2/3(mGlu2/3R)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达诱导突触数量和活性的增加。另外，生物信息学分析表明，大鼠海马区发现rTMS影响了Dlx6、Calb2、Zic1、Crhr2等基因的表达，其中，Calb2在阿尔茨海默病小鼠的认知功能中发挥着重要作用，然而其他基因在缺血性卒中发生发展中的作用仍有待探讨。

5、调节神经递质　

谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)和乙酰胆碱(ACh)等神经递质在中枢神经系统突触中起着重要作用，目前大量研究发现rTMS能够改变神经递质的表达与释放，这可能也是rTMS促进脑卒中后康复的潜在机制之一。兴奋性神经递质谷氨酸介导的兴奋性毒性是导致脑卒中后损伤的重要机制；而GABA和甘氨酸是大脑中主要的抑制性神经递质。Ikeda等发现高频rTMS可以调节小鼠小脑和脑干中GABA、谷氨酸和Gly相关基因的mRNA表达水平，并表现出时间相关性，这表明rTMS可以通过调节神经递质水平来调节神经元的活性和突触可塑性；然而Gröhn等的研究中发现，低频rTMS后健康人M1兴奋性神经递质(谷氨酸)的表达并无明显变化，但会降低同侧和对侧M1的抑制性神经递质(GABA)。进而，Chen等证实脑卒中发生后，在患侧M1处进行10Hz高频rTMS和健侧M1处进行1Hz低频 rTMS可以降低缺血性卒中患者M1中GABA的含量，并与运动功能的改善有关。

另外调节炎症因子也被认为是rTMS促进脑卒中康复的一种机制。Hong等通过体内、外脑缺血再灌注损伤模型中评估了rTMS对颅内炎症因子的影响，高频rTMS可降低促炎细胞因子TNF-α的浓度，并增加抗炎细胞因子IL-10的浓度，调节缺血/再灌注损伤后星形胶质细胞的极化，减少神经细胞的凋亡。进一步的机制研究表明，rTMS可通过上调介导星形胶质细胞与其邻近血管相互作用的血小板衍生生长因子受体β(PDGFRb)的表达水平，增加星形胶质细胞中的血管生成相关因子(TGFb和VEGF)的水平，抑制卒中后梗死周围皮质中星形胶质细胞与血管的过度相互作用，保护血管，从而促进脑卒中康复。

TMS目前多用来研究皮质下脑梗死运动康复相关的脑解剖结构与电生理功能之间的相关性，相对于临床功能指标，它可以更客观、更全面地反映神经 纤维的受损程度、更准确评估运动功能的大脑半球 支配情况。神经生理学和影像结构研究表明，皮质脊髓束(CST)构成了主要的运动输出通路，其完整性是慢性脑梗死患者运动功 能潜能的重要预测因素，脑梗死后早期经颅磁刺激 运动诱发电位(TMS-MEP)的存在与否为皮质运 动传导系统功能的完整性提供了有效的信息。脑 梗死患者运动阈值增高，TMS-MEP检测中记录到中枢运动传导时间(CMCT)延长，之前的研究表明，CMCT可能是康复期 运动功能恢复的预测指标。

在脑梗死患者的临床表现中，肢体瘫痪最为常见，也是最为严重的后遗症之一，其中肢体功能障碍以大脑中动脉(MCA)供血区皮质下卒中引起的运动功能障碍为主。肢体运动障碍上肢较下肢更为多见，因此目前多数研究聚焦于TMS-MEP对上肢运动功能恢复的预测，对于脑卒中后早期可在患侧上肢记录到TMS-MEP反应者，强化康复计划可以在卒中后3年带来更优收益。下肢运动无力则是大脑前动脉(ACA)区域梗死最严重的致残后遗症之一，在ACA区域梗死的早期阶段，通过TMS确定CST的保存情况有助于预测患侧下肢的最终运动恢复情况和步态功能。对于脑梗死后因运动功能长期缺失导致患者恢复期出现功能失用现象，通常需要靠医师临床观察得出结论，诊断较为困难，近期Chang等研究 发现通过测量MEP幅度估计完整CST纤维的数量，可用于辅助诊断脑梗死后上肢失用症。对于吞咽功能恢复预测，研究表明两半球之间的rMT比率和振幅比率，是脑梗死3个月时误吸的独立预测因素，可以有效预测卒中后持续性吞咽困难。

近年来大量研究表明，TMS可以通过调控刺激区域脑血流量、皮质兴奋性、双侧大脑半球间平衡、神经重塑等方式，改善患者运动及非运动的神经功能缺损症状。

1、TMS对运动功能恢复的影响　

尽管脑梗死后运动功能可以自发恢复，但由于运动感觉障碍、 活动不协调和肌张力增高，约70%的患者在3个月后仍存在日常生活活动(ADLs)能力受限。Du等所进行的一项随机对照试验从临床表现、神经生理学以及功能成像评估3个方面证实了TMS在急性/亚急性脑卒中后上肢功能恢复中的促进作用，对病灶侧M1进行10Hz高频rTMS或者对健侧M1进行1Hz低频rTMS，脑卒中患者3个月后上肢运动障碍评分显著高于对照组，并通过TMS-MEP及功能性磁共振成像评估rTMS引起的运动皮质活动变化。随后Zhang等的研究表明对慢性脑卒中患者病灶侧大脑半球进行间歇性TBS(iTBS)同样可以促进瘫痪上肢功能恢复，并且发现对于卒中后上肢运动功能缺损较轻的患者进行iTBS治疗前进行持续性TBS可能功能恢复效果更好。近期日本的一项研究发现瘫痪严重程度与rTMS治疗效果相关，上肢运动研究量表(ARAT)评分为30分左右患者上肢运动性瘫痪的神经功能改善最为显著，认为这可能与该组大脑半球间抑制程度较高，rTMS对M1兴奋性影响较大相关。

对于rTMS对卒中后肢体运动功能恢复的治疗作用，目前大多数研究聚焦于上肢神经功能的改善，近年来研究者们也逐渐开展了rTMS对下肢运动功 能恢复影响的相关研究。2018年的一项荟萃分析发现经病灶侧进行rTMS治疗可显著提高步行速度，而 对改善平衡功能、运动功能或皮质兴奋性均无明显影响。而Wang等对慢性脑卒中患者病灶侧胫 骨前肌颅内对应区域进行高频rTMS治疗联合跑步机训练，发现联合治疗较单纯跑步机训练行走速度、步态的空间不对称和下肢运动功能均有明显改善，而两组间皮质兴奋性没有表现出明显不同。未来仍需要更大的样本量和足够长的随访期进一步了解rTMS对下肢功能的影响，以及借助功能性磁共振成像分析其与大脑皮质兴奋性变化的关系。

2、TMS对非运动功能恢复的影响　

卒中发生后，不但运动功能障碍严重影响了患者的生活质量，非运动障碍同样对卒中患者带来了巨大的困扰。其中约30%的卒中患者可发生卒中后抑郁(PSD)， 与普通人群相比，卒中恢复期的慢性阶段出现PSD和焦虑的比例明显更高，单脉冲TMS可用于以高度聚焦的方式调节神经兴奋性，并在这样做时暂时改变皮质功能，鉴于经证实的TMS治疗重度抑郁症的有效性，它已被探索用于治疗其他神经系统疾病中出现的抑郁症状，目前TMS已被认为是治疗PSD的一种手段，但其最佳的刺激模式及参数还有待进一步的研究探索。此外，右侧大脑半球发生脑梗死后常出现左侧空间忽视(发生率约13%~82%)，其导致运动功能恢复不良、跌倒风险增加和护理负担加重。Di Gregorio等通过对右侧大脑半球脑梗死患者左侧顶叶皮质进行低频r-TMS刺激联合视觉扫描治疗，较仅进行视觉扫描治疗组临床表现显著改善，为卒中患者视空间障碍的康复提供了一种新的治疗手段。另外吞咽困难也是影响脑卒中患者预后的另一重要因素，卒中后吞咽困难患 者较无吞咽困难的患者死亡率增加了2.6倍。对于卒中后吞咽障碍，对患者小脑半球进行高频rTMS及间歇性TBS均可以明显改善患者吞咽功能，降低患者死亡率。 

脑梗死患CST损伤是导致患者神经功能受累的关键因素，也是影响患者功能恢复的主要原因，而TMS既可以从电生理学角度评估其功能的完整性，提高卒中后患者功能预测的准确性，创建更加准确的临床预测模型，又是一种脑卒中康复治疗的新方法，并且能够同时兼顾卒中后多种功能障碍。但TMS对于卒中后治疗的作用机制尚未完全明确，值得深入研究以更透彻地了解TMS的作用机制；同时TMS临床应用方面是否存在更多适应证，以及各种功能障碍治疗最佳的刺激方式及刺激参数、刺激靶点及应用方案还需要更深入的研究，以最大限度地应用TMS技术。