赌博障碍(gambling disorder,GD)是一种以持续或反复发作的赌博行为为特征的精神行为障碍,对患者的健康、经济和社会层面造成负面影响。全球统计数据显示,GD的患病率为2.3%。近年来,GD的发病率显著上升,使其成为一个重要的公共卫生问题。GD患者常伴有情绪障碍、睡眠问题和认知功能受损等其他临床症状。目前,单靠药物或心理治疗的效果有限,因此需要更有效的治疗方法,特别是那些能针对特定神经环路的疗法。近年来,无创神经调控技术作为干预GD的一种手段受到了关注，其中重复经颅磁刺激(rTMS)在临床应用和科学研究中得到了广泛探索。本文对rTMS治疗GD的研究进展综述如下。

一、rTMS概述

       rTMS是一种无痛且不良反应少的无创神经调控技术,已被广泛应用于抑郁障碍、强迫症、物质成瘾(尼古丁成瘾)和睡眠障碍等精神障碍的临床治疗,其原理是利用快速变化的脉冲磁场穿过颅骨在大脑皮层的特定区域产生感应电流,从而改变神经元的活动状态,调节皮层的兴奋性。高频rTMS(HF-rTMS)可以增强皮层兴奋性,低频rTMS(LF-rTMS)则可以抑制皮层兴奋性。目前,国内部分医院和研究机构已使用导航经颅磁刺激(nTMS)进行临床治疗和科学研究。nTMS通过将各种神经导航技术与rTMS相结合,实现了对特定脑区的精准定位和调控,对精神障碍的精准治疗具有重要意义。GD患者的大脑功能网络连接发生改变可能与自我控制力减弱、奖赏敏感性增加和注意力分配障碍等行为异常密切相关。随着国内外对于GD神经生物学机制研究的持续深人,安全无创的rTMS逐渐成为GD治疗的新选择,rTMS通过靶向大脑的特定区域,在治疗行为成瘾方面显示出良好的前景。

二、rTMS治疗GD的常用靶点

       目前,针对GD的rTMS治疗主要集中在背外侧前额叶皮层(DLPFC)、内侧前额叶皮层(MPFC)、前辅助运动区(pre-SMA)和角回(AG)。其中,DLPFC是认知控制回路中的关键结构。在GD患者中,DLPFC结构的变化会导致强迫性赌博、对赌博渴求以及奖赏敏感性受损。与健康对照组相比,GD患者的执行功能减弱,如反应抑制能力和认知灵活性降低。这与DLPFC和前扣带回皮层的功能异常有关。作为前额叶皮层回路中的一个重要节点,DLPFC的功能调节已被证明可以通过rTMS刺激实现,并且这种方法能够改善健康个体的执行功能,包括决策能力。目前,针对DLPFC的rTMS干预主要采用左侧高频刺激的方法。Gay等对22例GD患者进行了110%静息运动阈值(RMT)的左侧DLPFC高频干预(10Hz,3008个脉冲/次),结果显示GD患者对赌博的渴求显著降低。Sauvaget等对30例GD患者的右侧DLPFC进行2周的1Hz低频干预,发现真rTMS刺激组和伪rTMS刺激组间无显著差异。因此,不能证明LF-rTMS能帮助GD患者减少线索诱导渴求,这可能是样本量较小,脉冲刺激数较少和刺激靶点的选择等原因所致。目前,以DLPFC作为rTMS刺激靶点的研究证据较多,其次是MPFC。有研究发现,靶向MPFC的rTMS能够降低患者的赌博渴求。有研究应用机器人引导下的rTMS对受试者进行干预，靶点为pre-SMA(1Hz,100% RMT,1800个脉冲/次,30min/次),刺激后发现高冲动性受试者在赌博过程中的特质冲动性和状态冲动性得到了完全解除。在连续赌博任务中,参与者自我报告的冲动水平(特质冲动性)在其选择行为(状态冲动性)中得到体现这种效应依赖于个体的特质冲动性,并与rTMS诱导的pre-SMA活性变化相一致。pre-SMA在将特质冲动转化为具体行为中起着关键作用,其机制可能涉及整合前额叶的目标设定与皮质纹状体的运动控制。也有研究针对pre-SMA和AG等脑区进行了探索。然而,目前对深部皮层刺激靶点的研究仍较为有限,这可能是因为传统“8”字形线圈难以有效干预深层脑区。未来的研究应更多地聚焦在基于潜在渴求相关回路的靶点,特别是MPFC、pre-SMA和AG等脑区,以进一步探索rTMS在GD治疗中的潜在价值。

三、rTMS干预GD的常用方案

1、θ爆发式刺激(TBS)

       除常规的rTMS方案外,越来越多的研究开始使用TBS模式。TBS模式分为兴奋皮层的间歇性TBS(iTBS)和抑制皮层的连续性TBS(cTBS)。iTBS能够诱导产生长时程增强效应(LTP),cTBS则能够诱导产生长时程抑制效应(LTD)。TBS模式能够在较短的刺激时间内诱导持久性的皮层兴奋性变化,其模拟大脑的自然放电模式来更精准地调控皮层聚焦区域的兴奋性。Zack等对9例未接受治疗的男性GD患者的MPFC进行了80%活动运动阈值(AMT)的高频刺激(10Hz,450个脉冲/次)和DLPFC的cTBS刺激(80%AMT,900个脉冲/次)。研究结果显示,rTMS能够降低患者的赌博渴求,而cTBS减少了苯丙胺样效应和降低舒张压,但尚未观察到cTBS对GD患者的具体作用。pre-SMA被认为是反应抑制的核心区域,在优化风险决策和改善抑制控制方面发挥作用。Salerno等研究显示,cTBS是一种安全的治疗方法,但目前尚不能得出靶向pre-SMA的cTBS能够改善GD患者症状的有效结论。已有研究表明,下顶叶(IPL)皮层可能在个体面临风险和不确定情境时,对决策过程发挥重要作用，AG是IPL皮层的亚区域。Studer等将cTBS应用于视觉赌博任务范式中,对受试者的AG进行刺激(450个脉冲/次)发现靶向AG的rTMS仅在需要视觉空间注意的任务条件下影响决策,AG通过引导人们关注视觉环境中的奖惩相关信息来影响决策。

2、rTMS治疗GD的增强方案

       为提高rTMS治疗GD的临床疗效,研究者们尝试通过增强模式来对现有方案进行优化,主要通过增加单日刺激次数或延长治疗时间来实现。加速rTMS(arTMS)通过增加单日刺激次数来对疗程进行压缩,已在治疗抑郁症和强迫症中得到广泛应用。除加速治疗外,rTMS的增强方案还包括维持rTMS(mrTMS),已有研究发现其在治疗甲基苯丙胺类成瘾中具有巩固戒断的作用。Candulo等对7例GD和可卡因使用障碍的患者进行了左侧DLPFC高频干预(15Hz,初始为2次/d，5d/周,持续1周；随后采用2次/d，1次/周的维持治疗方案,持续8周，13min/次)，发现能够改善受试者的赌博严重程度、降低可卡因渴求以及缓解负面情绪,随访结果显示疗效稳定。Pettonruso等对1例40岁的GD患者进行了左侧DLPFC干预(15Hz,初始阶段2次/d,5d/周,持续2周；随后采用1次/周的维持治疗方案,持续12周,15Hz,100% RMT,2400个脉冲/次)。研究发现，这种治疗方式能够降低赌博渴求并减少赌博行为，同时观察到患者调节多巴胺能通路的纹状体多巴胺转运体的可用性降低。Pettormso等对8例GD患者进行了DLPFC高频干预(15Hz,100%RMT,2400个脉冲/次,初始阶段为2次/d,5 d/周,持续2周;随后采用1次/周,2次/d维持治疗方案,持续12周)。治疗后患者的赌博症状量表(G-SAS)平均分数降低了71.2%,赌博严重程度显著改善,赌博天数减少,并且未观察到不良反应。与传统刺激方案相比,现有rTMS增强方案更加注重时间和临床疗效的维持。未来的研究可以采用每天多次、持续时间更长的增强方案,以加速疗效显现并维持长期效果。

3、深部经颅磁刺激(dTMS)

       近年来,rTMS干预GD的研究进展不仅体现在新的治疗模式和方案设置上,而且还体现在硬件设施的改进上。dTMS作为一项新兴技术,能够调控更深的神经回路,其有效刺激深度可达5cm,从而实现更好的治疗效果。不同类型成瘾的影响因素相似,都涉及更深的皮质纹状体通路。dTMS通过改变突触强度和促进神经可塑性,调节大脑特定区域的神经活动,从而改善成瘾行为。高强度和高频率的dTMS刺激可以增强神经元之间的连接,促进大脑功能的恢复,因此被视为治疗成瘾的有效方法。多项多中心随机对照试验已经证明了dTMS的安全性和有效性。例如,H4型线圈用于双侧岛叶和前额叶皮层治疗吸烟成瘾的研究中。Rosenbemg等对6例GD患者的左侧前额叶皮层进行了为期15d的dTMS(1Hz,110% RMT,10min/次)。结果表明,使用H1型线圈靶向前额叶皮层的dTMS并不是治疗GD的有效方法。这可能与样本量、被试选择、刺激参数和方案设置等因素有关。dTMS作为一种先进的非侵人性脑刺激技术,在治疗GD方面已展现出潜力。尽管目前的研究数量有限,但是现有研究结果已表明其具有安全性和一定疗效。未来的研究可以进一步探索dTMS在GD治疗中的潜在应用,优化刺激参数和方案设置,以提高其在GD治疗中的有效性和安全性。

四、rTMS影响GD的可能机制

       rTMS通过调节大脑特定区域的神经活动水平,影响个体的行为和认知功能。在GD的治疗中，rTMS通过多种机制发挥作用,包括调整前额叶皮层的功能、优化奖赏回路、影响默认模式网络等,从而帮助改善赌博行为及其伴随的抑郁和焦虑症状。在行为成瘾和物质成瘾中,线索诱导的渴求过程涉及腹侧纹状体、杏仁核、皮层-边缘-纹状体及前额叶控制环路的类似变化。研究表明,在个体经历强烈渴求时,涉及奖赏处理、执行功能、抑制控制及神经递质信号转导的大脑神经网络活动显著增强；相反,在行控制任务时,这些网络的激活水平则有所下降。rTMS作为一种非侵人性脑部刺激技术,能够通过调节特定脑区的兴奋性来改善前额叶的功能减退。对于边缘系统过度活跃的情况,rTMS也显示出有效的抑制作用。此类大脑神经网络活动模式的变化，被认为是促进成瘾行为发生与发展的重要神经生理学基础。rTMS通过改变突触强度(如长时程增强和长时程抑制)来调整皮质的兴奋性,并在大脑中产生神经可塑性。rTMS和TBS可以通过调节连接区域的活动及其功能连接来影响远端大脑区域。在神经递质系统中,每种递质功能的失调都可能导致神经可塑性的异常,神经递质在特定大脑区域的活动影响了行为成瘾的发展和维持。研究表明,右侧DLPFC中的γ-氨基丁酸和MPFC中的谷氨酸水平的提高可能有助于对延迟奖励和风险奖励的耐受性调控。rTMS通过调节多巴胺水平和改变大脑可塑性,对GD具有潜在的治疗效果。中脑边缘多巴胺系统(即奖赏通路)的改变增强了患者对奖赏的敏感性从而导致对赌博的渴求。MPFC在控制皮质下区域多巴胺释放中发挥着关键作用。研究表明,在进行左侧DLPFC的HF-rTMS干预后,赌博线索诱导的渴求减少,这是因为rTMS通过调节中脑边缘系统中多巴胺的释放,从而削弱了奖赏效应。rTMS通过改变多巴胺转运体(DAT)的数量与功能,从而达到减少赌博行为的效果。与健康对照组相比,GD患者的纹状体DAT可用性降低,且纹状体DAT的可用性与赌博频率呈负相关。rTMS通过多种机制调节大脑特定区域的神经活动,从而在GD治疗中发挥重要作用。这些机制包括调节前额叶皮层功能、优化奖赏回路、影响默认模式网络和改变神经递质系统。未来的研究应进一步探讨rTMS的最佳刺激参数和长期疗效,以期为GD患者提供更有效的治疗方案。

五、结语

       作为一种近年来迅速发展的无创神经调控技术，rTMS已被证实能够调控GD患者的多巴胺水平、调节大脑应激系统并改变大脑的可塑性。目前,高频刺激左侧DLPFC是干预GD的主要选择,且疗效相对显著。近来,TBS模式逐渐受到关注,其安全性已得到证实,尽管其疗效尚不明确,但是仍显示出较好的应用前景。除cTBS外，iTBS在干预酒精和尼古丁成瘾方面表现出良好的效果,能够降低渴求和复发率。未来可以考虑将iTBS应用于GD患者的干预治疗中。然而,现有研究在标准化的参数设置方面存在不足，不同研究的参数设置之间存在较大差异。如参数设置、受试者所使用的药物存在差异和受试者处于GD的不同阶段等混杂因素都会对rTMS的治疗效果产生影响。目前关于GD的物理治疗临床研究相对不足，且多为小样本量研究,缺乏对治疗机制的深入探索。未来需要开展更大样本量的长期研究,精确确定治疗靶点并探索个体化治疗方案,以确定更有效的治疗参数。rTMS治疗的起效时间和远期疗效同样是未来研究的重点方向,因此需要更有计划进行随访工作,缩短随访间隔并延长总随访时间。随着多种先进神经影像学和导航技术的不断发展,有望实现更为客观的疗效评估,并开展更为深入的机制研究。这些技术的进步将有助于确定rTMS在GD管理和风险决策方面的真正潜力,为GD的治疗提供坚实的科学依据。

注文章出处：孙蕴怡,李元媛,徐桂军等.重复经颅磁刺激治疗赌博障碍的研究进展.[J].中国临床新医学.2025.18（7）:828-832.