学术前沿

设计：随机、参与者-技师-医师三盲对照试验，2023年7月至2025年3月

中心：Mass General Brigham 脑回路治疗中心（哈佛医学院）

样本：40名既往未接受过TMS的难治性抑郁成年人（22女/18男，平均年龄45.7岁），每组20人

入组标准：精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）重性抑郁障碍，蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表（MADRS）>20，贝克抑郁量表（BDI）>20，Maudsley分期≥7

神经影像采集：西门子3T Prisma，32通道头线圈，睁眼多回波静息态功能连接扫描41分钟（4个回波时间：12、28、44、60毫秒），T1-MPRAGE 1.0毫米各向同性分辨率

基于功能连接的靶点确定：使用因果推断的汇聚抑郁回路（源自14个独立数据集：导致抑郁的脑损伤 + 缓解抑郁的TMS/脑深部刺激位点）；将该回路作为加权种子计算个体化全脑功能连接；在左侧DLPFC掩膜内每个体素建模为最大半径12毫米的衰减球体；选择与个体化汇聚抑郁回路重叠最大的位点作为TMS靶点（见图2）。基于头皮标志的靶点确定：广泛使用的BeamF3方法。

干预：两组均接受间歇性θ爆发式刺激（iTBS）（每日10次，每次18000脉冲，连续5天，共90000脉冲），使用实时神经导航，刺激强度90%静息运动阈值（RMT）

iTBS参数：每次治疗60周期，每周期10组爆发（每组3脉冲50 Hz），2秒为一串（5Hz），串间间隔8秒

主要结局：基线调整的MADRS评分，治疗后1个月

次要结局：有效率（MADRS改善≥50%）、缓解率（MADRS≤10）、需扫描人数、BDI、贝克焦虑量表（BAI）

基线特征

40名参与者基线时为重度抑郁（中位数MADRS 32.5），既往平均抗抑郁药试验5.28次，Maudsley分期中位数10.0。两组基线抑郁严重程度相似（基于功能连接组MADRS中位数35.0vs基于头皮标志组31.0）。基于头皮标志组1人在完成3天治疗后因日程冲突退出，数据纳入意向性分析，见表1。

主要结局（治疗后1个月）

基于功能连接靶向组的MADRS评分改善中位数为24分（四分位距[IQR] 19-28），基于头皮标志靶向组为18分（IQR 10-23），差异显著（P=0.02），效应量大（Cohen d=0.8，95%置信区间[CI] 0.26-1.54），见图3。

在主要终点之前的中间时间点未观察到显著组间差异：治疗第5天（16.5vs16.5，P=0.50）、治疗后第1周（19.0 vs 17.5，P=0.17）。组间差异从治疗后1周开始显现，至1个月时达到统计学显著。

有效率与缓解率：基于功能连接靶向组的有效率为80%（16/20），缓解率为65%（13/20）；基于头皮标志靶向组的有效率为60%（12/20），缓解率为50%（10/20）。需扫描人数：5人可达1例有效，7人可达1例缓解。

次要结局

BDI评分在基于功能连接组更低，但各时间点均未达统计学显著：第5天（14.0vs14.5，P=0.59）、第1周（19.5vs18.0，P=0.35）、第1个月（18.5vs18.0，P=0.40）。

BAI评分组间差异同样不显著：第5天（13.0vs16.0，P= 0.11）、第1周（9vs16.0，P=0.15）、第1个月（9.0 vs18.0，P = 0.48）。

靶点空间分析

基于功能连接靶点蒙特利尔神经学研究所（MNI）坐标中位数为（−46, 41, 23），基于头皮标志为（−39.7, 46.1, 29.5）。x维度（校正后P<0.001）和y维度（校正后P=0.01）存在显著组间差异，z维度有非显著趋势（P=0.06）。

个体化基于功能连接靶点具有良好的可靠性：个体内变异性中位数4.47mm，显著低于个体间变异性中位数12.97mm（P< 0.001）。参与者基于头皮标志的靶点与其基于功能连接的靶点在任一维度均无相关性，见图4。

盲法完整性与安全性

研究医师对22/40名参与者组别猜测正确（P=0.52），25/40名参与者正确猜到自己的组别（P=0.11）。达到有效的参与者倾向于猜测自己接受了基于功能连接靶向。40名中30名对自己的猜测几乎没有信心。未发生癫痫，两组间不良事件发生率无差异。

本试验有几个重要发现。第一，基于功能连接靶向相对基于头皮标志靶向具有大效应量。第二，基于功能连接靶向在主要终点产生的MADRS降幅显著更大。第三，个体化基于功能连接靶点在参与者内部具有高重测可靠性，同时在不同参与者间识别出不同靶点。综合来看，这些结果提示基于功能连接的靶向定位可能改善aTMS的抗抑郁效应。

本试验观察到的0.8效应量大于预期。作为参照，每日TMS对比假刺激的估计效应量为0.65，SAINT对比假刺激为1.4。5人的需扫描人数优于多种诊断影像技术的影响指标，包括检测首发精神病神经放射学异常的MRI（需筛查18人）、预防1例肺癌死亡的CT（需筛查130人）、预防1例乳腺癌死亡的乳腺X线摄影（需筛查368人）。本结果的独特之处在于代表的是治疗获益而非诊断获益。

在次要结局方面，BDI评分虽在基于功能连接组更低，但各时间点均未达统计学显著。这可能反映了量表间的重要差异（如维度、回忆窗口、临床评估 vs 自评），或提示基于功能连接靶向具有延迟获益。MADRS是比BDI更单一维度的量表，而BDI更侧重抑郁的认知表现，可能不太容易在一个月内改变。

与既往自然观察研究一致，该研究中基于功能连接和基于头皮标志靶向分别与78%和66%的有效率相关。值得注意的是，基于头皮标志的靶向仍产生了至少60%的有效率。考虑到研究人群高度治疗抵抗，60%的有效率可能足以支持在无法获得高质量功能MRI的机构提供基于头皮标志靶向的aTMS。

在靶点可靠性方面，本研究采集了41分钟静息态功能连接数据（4个回波时间），是类似试验数据量的16倍以上。基于分布式脑回路而非单一脑区域选择靶点也有助于改善可重复性。选择基于因果映射（而非相关性影像）的脑回路靶点可能是产生有效治疗靶点的关键。

在本随机对照试验中，基于连接性的汇聚性抑郁回路靶向具有大效应量，并产生了比基于体表靶向的aTMS更大的抗抑郁效应。本研究是首批提供前瞻性头对头证据表明神经影像可用于改善精神病学临床结局的研究之一。