学术前沿

帕金森病（PD）最初被定义为一种运动障碍疾病，有四个主要的临床特征：运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态异常。然而，大量的证据表明，非运动症状也与PD有密不可分的关系。其中，认知功能障碍是PD常见的非运动症状，根据认知功能损害的严重程度可分为主观性认知减退、PD轻度认知功能障碍（PD-MCI）以及PD痴呆（PDD）。PD-MCI认知损害的模式多变，不仅取决于哪些认知域受到影响，也取决于哪些认知域首先受到影响，但其发病机制目前尚未完全明确。流行病学研究显示，约20%的PD患者在诊断时发现 MCI；在所有PD患者中，MCI的发病率约为26%。PD-MCI被描述为正常认知和PDD之间的过渡阶段，当PD患者的认知障碍从PD-MCI进展为PDD后，通常伴有幻觉、精神障碍以及运动并发症，使患者丧失功能独立性，同时增加照料者负担，亟待关注。因此，PD-MCI患者的早期干预研究具有重要的临床实践意义。

迄今为止尚缺乏有效的药物能够改善PD-MCI患者的认知功能，并且认知障碍的存在显著增加了抗PD药物相关副作用的风险。PD-MCI的非药物治疗日益受到重视，主要包括认知训练、运动锻炼、非侵入性脑刺激（NIBS）及其他干预措施。下面对PD-MCI主要非药物干预手段进行综述。

认知训练长期以来被用于改善一系列神经系统疾病的认知功能，包括与年龄相关的认知损害。研究表明，大脑皮质的感觉系统可以通过学习和任务练习来改善，而大脑皮质区域的变化可以调节认知功能。认知训练通过激活大脑可塑性机制增强额叶功能，从而改善认知。

认知训练有多种开展形式，包括传统的纸笔式技术和基于计算机的训练技术。计算机辅助认知训练将康复技术与互联网技术相结合，能够实现信息的实时反馈，不仅可以针对患者认知情况制定个性化的治疗策略，也可以根据训练表现及时调整训练方案，还为康复治疗师节省了很多时间，并允许他们记录所有训练参数以便于进一步统计分析。相比于传统的纸笔式认知训练，计算机辅助认知训练更具有优越性。Bernini等将53例患者随机分为计算机辅助认知训练组、传统纸笔式认知训练组及非结构化运动干预组，在基线和干预3周后进行神经心理评估，结果显示，计算机辅助认知训练组患者的整体认知功能、执行功能、注意力以及处理速度得到显著的改善，证明计算机辅助认知训练能够更有效的改善PD-MCI患者的认知功能，另一项研究为评估计算机辅助认知训练的疗效，对PD患者进行了持续8周（共计24次、每次45min）的认知训练，结果显示，PD-MCI患者的处理速度得到了改善，但是对其执行功能的改善并不明显，认知训练的形式也包括针对单个或者多个认知域的训练。Schmidt等进行了一项多中心随机对照试验，将64例PD-MCI患者随机分为2组，分别进行为期6周的多个领域认知训练、低强度体育活动训练，并在基线、训练结束、6个月和12个月时对记忆和执行功能进行综合评分，结果证明，多领域认知训练可以改善PD-MCI患者的执行功能和记忆功能。认知训练还可以与其他干预手段联合，实现多模态认知训练。一项研究表明，持续4周的运动功能康复联合计算机辅助认知训练对PD-MCI患者认知功能的改善明显优于单纯的运动锻炼。随着技术的进步，虚拟现实技术被引入认知康复领域，这是一种将运动康复和认知康复相结合的设备，增加了训练的趣味性和吸引力。在Maggio等研究中，PD-MCI参与者在接受8周的虚拟现实训练后，整体认知、执行功能、视空间能力均明显优于接受经典计算机辅助认知训练的患者。

纵观近年来的报道，可以发现认知训练可能是一种有效的非药物干预措施，有助于维持或者改善PD-MCI患者认知功能。最近的一项纳入14项研究的荟萃分析结果显示，认知训练可以改善PD-MCI患者的整体认知功能、执行功能及长期、短期记忆力。然而，另一项系统评价显示，PD-MCI患者在接受4～8周的认知训练后，发现对患者整体认知功能的改善并不明显，也没有证据表明认知训练组和对照组在执行功能、视觉处理、注意力、语言和记忆力等方面存在统计学差异，这一结论是基于小样本量研究、研究设计和执行的局限性以及不精确的结果得出。因此，未来仍需要更多高质量的临床试验来验证认知训练对PD-MCI患者的改善作用。

一直以来,运动锻炼被认为是PD患者运动症状的有效替代疗法。但是近年来的研究表明,运动锻炼也可以改善PD患者的认知功能。临床和基础研究发现,运动锻炼通过促进神经元增殖、神经保护和神经发生改善大脑功能,从而对PD患者的运动症状和认知功能产生积极的影响。同时，有研究指出，认知功能（尤其是执行功能）在决定PD患者某些运动症状方面起到了一定的作用，说明这些认知过程背后的神经网络也可能在运动症状中发挥重要作用。

Avenali等对PD-MCI患者进行了为期4周的运动干预（有氧运动、跑步机训练等），在基线、训练结束以及6个月后进行认知评估，结果证明了运动锻炼对PD-MCI患者认知功能的积极影响，并且这种影响超过了治疗本身的持续时间，至少暂时延缓了认知功能下降的速度。舞蹈是一种基于音乐的运动疗法，患者创造性地参与活动，同时注重交流与互动，相较于规律的运动，患者更容易长期坚持。系统评价结果显示，舞蹈疗法可以显著改善PD患者的认知功能。近年来，太极拳作为我国优秀传统体育的代表，越来越多的研究者将其运用到PD患者运动及非运动症状的康复治疗中，研究表明，太极拳对PD-MCI患者认知功能和生活质量的改善也具有积极意义。

有研究对9项随机对照试验进行了系统回顾，结果显示，运动锻炼对PD患者的整体认知功能和执行功能的改善有着显著的疗效，主要包括以下运动方式：改编探戈、跑步机训练和认知训练（Wii-Fit）结合运动训练。其中2项研究分析的是运动锻炼在短期（2～3个月）内对认知功能的影响情况，发现对整体认知功能的影响较小，Nousia等指出，尽管既往研究中有氧运动的运动量差异很大（每次训练30～60min，每周1～3次，持续4～26周），但仍显示出其对PD-MCI患者的记忆力有着显著的改善效应。以上结果表明，运动锻炼对PD-MCI患者是一种很有前景的非药物干预方式，但是未来仍需更多大规模研究探讨不同类型运动的干预方案、有效强度、持续时间及其对具体认知域的影响。

NIBS是指利用磁场或者电场作用于大脑的特定部位，从而调节大脑皮质神经元活动的技术，NIBS通过改变大脑皮质的兴奋性、加速诱导神经可塑性可以治疗多种神经精神疾病，同时也可以改善认知功能。

重复经颅磁刺激（rTMS）技术通过快速变换的磁场在脑组织中诱导电流和动作电位，进而产生兴奋（>5Hz）或抑制（<1Hz）效应。由于PD患者认知症状与皮质和高级认知区域的异常神经活动有关，使得rTMS有效改善认知功能成为可能。然而，rTMS对PD-MCL患者作用的疗效仍然存在争议，一些研究不同意推荐 rTMS用于认知治疗。一项随机对照试验表明，PD-MCI患者接受6次rTMS治疗可能会改善整体认知功能，但结果与对照组比较无统计学差异。He等为确定rTMS是否能够改善PD患者的认知，对12项研究进行了荟萃分析，结果显示，rTMS对整体认知功能、执行功能、注意力和工作记忆的短期与长期效应都不显著，表明rTMS未能改善PD患者认知功能。因此，关于rTMS对PD-MCI患者的疗效，目前尚无共识。

经颅直流电刺激（tDCS）技术通过连接在头部的一对电极向特定的皮质区域输送低强度（1~2mA）电流，从而激发（阳极）或者抑制（阴极）神经元的兴奋性。PD-MCI患者反复接受阳极tDCS治疗，可减少抑郁症状、提高运动能力和认知功能（尤其是整体认知功能和语言流利性），并且在3个月的随访中效果稳定，针对PD-MCI患者多个认知域进行计算机辅助认知训练联合左侧背外侧前额叶皮质tDCS治疗，结果显示，认知训练联合tDCS的治疗策略对患者的语言、注意力、执行功能和记忆力有显著的改善作用，并且tDCS延长了认知训练对认知功能的作用。

与其他NIBS技术相比，tDCS具有不良反应少、安全性高、相对成本低、便携易操作等优点，因此作为一种治疗方法具有相当大的潜力。然而目前关于PD-MCI患者tDCS治疗的研究多为小样本量，且由于tDCS对认知功能的作用效果受刺激靶点、刺激参数选择等因素的影响，不同的研究采用的治疗方案不尽相同，导致其临床应用有所限制，未来还需要大规模的研究来明确tDCS对PD-MCI患者的疗效。

PD-MCI与一些非运动症状（如抑郁、快速眼动期睡眠行为障碍等）和血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常等）等存在关联，积极的管理这些症状和控制有关危险因素可以间接的改善认知功能。近年来，饮食疗法作为一些神经系统和慢性疾病的替代治疗逐渐受到关注，Paknalhad等研究发现，长期坚持地中海饮食可以显著改善PD-MCI及PDD患者的执行功能、语言、注意力和记忆力。中医是我国的传统医学，包括多种形式的治疗手段，其中针灸疗法具有副作用小、安全性高的特点，可以改善PD患者脑血流灌注不足和保护其多巴胺能神经元，并在PD-MCI的治疗方面取得了显著疗效。

综上所述，研究者从不同的方面对PD-MCI的非药物干预进行探讨，并取得一定的成果，对PD-MCI患者认知功能的改善具有重要的意义。其中，运动锻炼对于PD-MCI患者是一种低风险、经济有效的干预措施，已经有研究证明运动锻炼能减轻多巴胺能神经元损伤、减少细胞炎症和氧化应激，因此在非药物干预中发挥关键作用。目前关于认知训练和NIBS对PD-MCI的影响的研究结果仍然存在很多争议，尚无定论，但是这2项治疗技术对于改善PD-MCI的认知功能仍具有较大潜力。未来进行更多高质量、大规模的随机对照试验进一步明确各种非药物干预措施的方案和疗效是很有必要的。未来的研究应该使用更加标准化的评估工具来客观、准确的衡量干预措施对认知功能的作用，并进行纵向随访，以评估疗效的持续时间。