学术前沿

脑梗死占我国脑卒中的69.6%~70.8%, 因其病死率、致残率高 , 对社会及家庭造成极大负担。越来越多研究发现 , 睡眠障碍是脑梗死患者的常见并发症, 国内研究报道其患病率为 62%~80%, 卒中相关睡眠障碍(stroke-related sleep disorders, SSD)对患者的康复与预后造成不利影响, 可导致患者死亡及复发风险增高。卒中后失眠可影响患者认知功能和神经功能的 恢复、延长患者康复进程。治疗卒中后失眠非常重要,目前临床以药物治疗为主,但常会引起对药物的依赖、嗜睡、疲劳等反应。因此 , 需找到一种方便实施、患者容易接受的治疗方案改善急性缺血性脑卒中后失眠、睡眠紊乱 , 为临床脑梗死合并失眠患者的生活质量及预后带来更多希望。rTMS因其是一种无痛、无创的治疗方法 , 目前已在精神心理学及康复医学领域得到广泛应用。部分研究发现 , rTMS可以改善患者睡眠，但关于是否可改善急性脑梗死患者失眠及预后研究较少。基于此 , 本研究旨在探讨给予急性脑梗死患者早期低频重复rTMS治疗能否改善其失眠及预后 , 以期对临床急性脑梗死患者的治疗有一定指导作用。现报告如。

1、一般资料

收集2020年8~12月收治的312例急性脑梗死患者的相关基线资料进行分析 , 包括人口统计学信息、行为危险因素、疾病史、体格检查、发病前失眠情况 (PSQI评分、ISI评分 )、认知功能［简易精神状态检查表 (mini-mental state examination, MMSE)］、BI及NIHSS评分。 按照随机数字表法将患者分为低频重复rTMS治疗组（145例）和对照组（167例），排除住院时间<7d的部分患者 , 其中低频重复rTMS治疗组76例、对照组103例 , 最终纳入低频重复rTMS治疗组69例、对照组64例。两组基线资料比较差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性。见表1。

2、纳入及排除标准

纳入标准：

①年龄18~80岁；

②发病时间≤72h；

③局灶性神经功能缺损；

④持续24h以上或扩散加权成像（DWI）上出现责任病灶；

⑤患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：

①年龄<18岁，>80岁患者；

②发病时间>72h患者；

③合并严重器质性器官功能障碍，可影响预期寿命疾病患者，如严重心力衰竭[美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级]、严重肝功能不全[谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高>2倍正常值]、严重肾功能不全（肌酐值>1.5mg/dl）；

④依从性差患者；

⑤既往有精神疾病、近期1个月有服用镇静、催眠等药物患者；

⑥不能配合评估患者，如意识障碍者、严重失语；

⑦服用致癫痫药物患者；

⑧颅骨有缺损、植入有人工耳蜗或体内有金属植入物患者；

⑨刺激区域脑有严重损伤患者；

⑩严重酗酒或对含咖啡因等兴奋性物质饮料食品成瘾患者；

⑪有其他睡眠障碍患者，如日夜节律异常、睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等；

⑫不同意参加研究患者；

⑬其他非血管病因患者；

⑭脑出血患者。

3、方法

两组均给予抗血小板聚集、调压、调脂、稳定斑块、控制血糖等脑血管病二级预防药物治疗及针灸康复等物理治疗。低频重复rTMS治疗组在此基础上给予早期低频重复rTMS治疗：患者仰卧位位于床上，刺激双侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和顶枕区，刺激时间为10s，间隔5s，频率为1Hz，重复100次，持续25min，共刺激1000次。接受治疗时间在7：00~12：00的某个时间，共治疗7d。

4、观察指标及判定标准

①分别于入院时、治疗1个月、治疗6个月采用PSQI和失眠严重程度指数量表（insomnia severity index，ISI）评估两组睡眠状况，其中PSQI分数越高表明患者睡眠质量越差；ISI分数越高表明患者睡眠质量越差；

②治疗6个月采用NIHSS、BI、EQ-VAS、mRS评估两组神经功能情况及生活质量，其中NIHSS分数越高表明患者神经受损程度越严重；mRS分数越低表明患者神经功能恢复状态越好；BI分数越高表明患者生活能力越好；EQ-VAS 分数越高表明患者健康状态越好；

③入院时、治疗6个月采用MMSE评估两组认知功能情况，分数越高表明患者认知功能越好；

④随访6个月观察两组缺血性卒中复发情况。

1、两组入院时、治疗1个月、治疗6个月失眠情况比较 

入院时，低频重复rTMS治疗组PSQI评分为（5.03±3.99）分、ISI评分为（3.60±4.32）分；对照组PSQI评分为（5.48±3.99）分、ISI评分为（4.12±4.67）分。治疗1个月，低频重复rTMS治疗组PSQI评分为（7.87±4.13）分、ISI评分为（8.07±5.96）分；对照组PSQI评分为（10.69±5.07）分、ISI评分为（9.98±4.76）分。治疗6个月，低频重复rTMS治疗组PSQI评分为（6.95±4.26）分、ISI评分为（8.26±5.67）分；对照组PSQI评分为（11.58±5.26）分、ISI评分为（11.02±5.15）分。治疗1、6个月，两组PSQI、ISI评分均高于入院时，差异有统计学意义（P<0.05），而低频重复rTMS治疗组PSQI、ISI评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2、两组治疗6个月神经功能恢复情况及生活质量比较

治疗6个月，低频重复rTMS治疗组NIHSS评分为（1.98±1.96）分、mRS评分为（0.81±1.11）分，均低于对照组的（2.58±1.76）、（1.31±1.30）分，BI评分为（93.98±9.91）分、EQ-VAS评分为（85.51±14.81）分，均高于对照组的（88.67±12.31）、（80.23±12.42）分，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3、两组入院时、治疗6个月认知功能比较

入院时，两组MMSE评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月，低频重复rTMS治疗组MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

4、两组治疗6个月缺血性卒中复发情况比较 

随访6个月，低频重复rTMS治疗组再次发生缺血性卒中2例（2.90%），对照组发生3例（4.69%）。两组卒中复发率比较差异无统计学意义（x²=0.294，P=0.588>0.05）。

《中国卒中报告2019》中流行病学数据提示，中国居民卒中发病率高，已然成为造成中国居民过早死亡和疾病负担的首要原因。越来越多研究发现，失眠是脑卒中后常见的并发症，并影响患者预后。脑梗死后可能导致5-羟色胺、乙酰胆碱等神经递质和神经内分泌失调使卒中后失眠发生率增高。失眠可表现为难以入睡和维持睡眠困难，进一步导致患者疲劳、情绪暴躁及易激惹、社交困难，严重出现抑郁，甚至自杀倾向，不仅影响患者脑梗死后的康复治疗进程及生活质量，还会影响患者脑梗死后认知功能及卒中复发。卒中后失眠应该引起临床医师的重视，及时评估急性脑梗死患者睡眠情况，并及时给予改善睡眠的治疗。

神经精神疾病（抑郁、帕金森、癫痫等）常采用低频重复rTMS治疗，而这些疾病常涉及神经元的过度兴奋状态。失眠患者大脑皮层处于高度觉醒状态，且常存在睡眠结构改变和神经递质水平失调等特点，现rTMS治疗失眠应用广泛且有一定疗效。本研究将同一组患者入院时PSQI及ISI评分与梗死后1个月比较发现，急性脑梗死后治疗1个月两组PSQI及ISI评分高于入院时，差异有统计学意义（P<0.05），进一步证实脑梗死后患者失眠发生率明显增加。而治疗1、6个月的低频重复rTMS治疗组PSQI及ISI评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示给予低频重复rTMS治疗可改善脑梗死后失眠。治疗6个月，低频重复rTMS治疗组NIHSS、mRS评分均低于对照组，BI、EQ-VAS评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随访6个月，两组卒中复发率比较差异无统计学意义（P>0.05）。提示低频重复rTMS治疗可改善脑梗死患者失眠、神经功能及生活质量。虽然短期未发现对患者卒中复发情况有明显影响，但长期来说，改善患者生活质量及认知功能可进一步提高患者脑梗死后二级预防依从性，有可能减少脑梗死患者卒中复发。

综合文献复习，rTMS可改善失眠已被广泛认可，其机制目前有多种推测，包括：

①调节大脑异常兴奋水平，rTMS可使过度兴奋的大脑皮质转入抑制，起到镇静作用；

②对大脑影响睡眠的神经递质γ-氨基丁酸及5-羟色胺调节作用；

③调节脑血流和代谢，低频重复rTMS可短期内使刺激同侧大脑中动脉血流量减少，同时使对侧血流量增加，从而调节脑血流量分布；

④影响脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor，BDNF)表达，促进局灶性脑缺血大鼠内源性神经干细胞增殖和因脑缺血受损神经功能的恢复。而急性脑梗死患者血管堵塞后会出现脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙超载、氧化应激损伤、炎症反应等“瀑布式”缺血级联反应，可导致脑内神经递质、神经营养因子及皮质兴奋水平改变。推测rTMS可能从以上病理生理机制方面作用，改善急性脑梗死患者失眠及进一步改善患者神经功能及生活质量。

综上所述，早期低频重复rTMS可改善患者急性脑梗死后失眠、神经功能及生活质量，其疗效确切，无明显不良反应，值得在临床推广。但本研究仍存在不足之处，需继续随访，评估患者脑梗死后1年及更长时间生活质量及卒中复发情况。另外，本研究为单中心研究，样本量有限，需多中心、大样本研究进一步证实此研究结果。