学术前沿

抑郁症是全世界精神健康相关疾病负担的主要原因，缺乏有效的预防复发的方法，抑郁症患者中至少有45%经历了复发。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种治疗抑郁症常见的、有效的、不良反应少、无创性的治疗方法。目前，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）脑区仍是抑郁症患者rTMS治疗的最佳刺激靶点。然而，如何实现精确的DLPFC脑定位及治疗已成为影响治疗效果的主要问题。既往研究使用近红外导航技术引导rTMS线圈进行抑郁症的精确治疗。此外，目前最先进的“人类脑网络组图谱”提供了一种精确选择脑区的方法，该图谱将全脑划分为精细的246个子区，其中将岛叶精细划分为6个子区域。岛叶在情绪控制中起着重要的作用，与抑郁症的发生紧密相关。因此，本研究采用最新的人类脑网络组图谱选择最佳刺激脑区DLPFC，结合MRI的近红外导航系统实现精确定位，旨在实现精准的rTMS治疗，进一步探索rTMS治疗前后岛叶功能连接的变化。

1、研究对象

纳入2018年2月至2019年3月新乡医学院第二附属医院住院的抑郁症患者，健康对照者同期从新乡市附近社区进行招募。所有受试者均为右利手。由精神科主治医师使用结构化临床访谈对美国精神障碍诊断与统计手册（DSM-Ⅳ）轴Ⅰ障碍（SCID-Ⅰ）患者进行筛查。

抑郁症患者纳排标准：

（1）入组标准：本次发作符合DSMⅣ抑郁症的临床诊断标准；年龄在18~55岁之间，性别不限；入组获得患者的书面知情同意，如患者在发病期无行为能力者需获得其法定监护人的书面知情同意。

（2）排除标准：符合DSM-Ⅳ诊断标准的分裂情感性精神障碍、精神分裂症、精神发育迟滞、广泛性发育障碍、谵妄、痴呆、记忆障碍或其他认知障碍者；已确诊的糖尿病、甲状腺疾病、高血压或心脏病患者等；窄角型青光眼；有自杀倾向的治疗者；有癫痫病史者（高热惊厥者除外）；符合DSM-Ⅳ酒药依赖（尼古丁依赖除外）诊断标准的患者；入组前3个月使用过rTMS；入选前6个月使用过无抽搐电休克治疗者；患有或曾患有药源性恶性综合征，严重迟发性运动障碍者；妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；头部外伤伴意识障碍超过5min病史者；MRI扫描禁忌证。

健康对照纳排标准：

（1）入组标准：智商测试为智力正常者，无色盲、色弱、失聪、口吃等；生物学父母均为汉族；年龄在18~55岁；获得受试者的书面知情同意。

（2）排除标准：符合 DSM-Ⅳ轴Ⅰ诊断的精神疾病，两系三代内有亲属符合DSM-Ⅳ轴Ⅰ诊断标准的精神或情绪障碍患者；已确诊的糖尿病、甲状腺疾病、高血压或心脏病患者等；有癫痫病史者；妊娠或哺乳期的妇女；头部外伤伴意识障碍超过5min病史者；MRI扫描禁忌证。

2、方法

量表评估：采用贝克抑郁自评量表（Beck depression inventory，BDI）及贝克焦虑自评量表（Beck anxiety inventory，BAI）评估抑郁症患者的抑郁、焦虑症状。

数据采集：受试者MRI数据采用新乡医学院第二附属医院（河南省精神病医院）放射科西门子公司3.0T磁共振系统，扫描线圈为12通道封闭式头线圈。扫描序列包括：高分辨率sMRI、静息态fMRI。扫描序列参数包括：（1）静息态fMRI：层数=33，TR/TE=2000/30ms，矩阵=64×64，FOV=220mm×220mm，层厚=4mm，体素大小=3.4mm×3.4mm×4.0mm，FA=90°，数据采集时间480ms；(2) Ti: TR/TE=2530/2.43ms, FOV=256cm×256cm，矩阵=256×256，FA=7°，层厚=1mm，无间隔，层数=192，体素大小1.0mm×1.0mm×1.0mm，扫描时间360s；（3）T相即高分辨率全脑结构成像：矢状位扫描，层数=50，层厚/间距=1mm/0.5 mm,TR/TE=4 000/96 ms,FOV=256 mm×256 mm, 矩阵=320×256，FA=150°，层厚=5mm，体素大小0.7mm×0.7mm×5.0mm，扫描时间38s。

图像处理：采用BRANT（Brainnetome fMRI Toolkit，https：//github.com/kbxu/brant）预处理数据。整个预处理程序包括：（1）时间序列校正；（2）头动校正；（3）空间标准化；（4）带通滤波；（5）6mm高斯核平滑；（6）回归全脑、脑白质和脑脊液的平均信号以及头动信号。在整个静息状态扫描中，采用头部固定器保持受试者头部稳定，在任何方向上均无>2mm的头动或>2°的旋转。

基于脑网络组图谱的靶点确立：基于BA25区做全脑的静息态功能连接，寻找在DLPFC连接强度最高的脑区，基于人类脑网络组图谱选择脑区，选择了额中回（middle frontal gyrus，MFG）脑区的MFG_L（R）_7_4亚区（A9/46v，ventral area 9/46）的左侧A9/46v为刺激靶点，坐标为左侧MNI (-41,41,16)。

近红外导航定位：近红外导航定位系统利用MRI中的结构相来确定每个抑郁症患者精确的刺激脑区靶点位置，采用加拿大Rogue Research公司的Brainsight2软件进行精准脑区的确定，再应用红外线导航确定在左侧DLPFC的治疗位置，从而实现rTMS精准刺激治疗。具体方法及操作步骤如下：（1）将位置传感器监控安装在线圈上的跟踪器的位置和方向，进行rTMS线圈校正；（2）选择解剖结构数据（T₁相MRI数据）导入软件系统，并且配准到标准模板上；（3）将人类脑网络组图谱模板导入软件，与被试的影像图叠加，进行被试刺激脑区的选择；（4）进行被试外部头颅皮肤和内部脑组织的三维图像重建，重建好的头颅皮肤结构用于左右双耳、鼻尖和眉间坐标定位的选取；（5）在重建的三维脑组织图像上，依据人类脑网络组图谱的精细亚区分区选择刺激的靶点；（6）近红外导航定位系统引导rTMS线圈进行被试刺激靶点精确定位；（7）进行rTMS治疗参数的设定；（8）进行精确的rTMS刺激治疗。

rTMS治疗方法：rTMS治疗采用重复模式。在治疗前，先测量患者的运动阈值（motion threshold，MT），以确定治疗强度。MT的测定是在单刺激模式下，刺激左半球运动区时根据手指的不自主运动情况确定。rTMS治疗刺激具体参数：高频刺激（10Hz）高强度（100%MT）治疗方案，抗抑郁药物治疗2周后开始进行第一次rTMS治疗，疗程为4周，每周5d；每天1次，每次治疗时间持续20min，每分钟内完成4s的1个刺激串，1个刺激串为40次刺激，间隔56s，共完成20个刺激串，共800次刺激。治疗前、治疗后采集MRI数据及症状评估。在rTMS治疗的过程中，所有抑郁症患者均单一选用1种五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药。

1、抑郁症患者和健康对照基本临床资料情况

入组抑郁症患者30例，由于患者依从性的原因，脱落6例，最后获得有治疗前后完整数据有24例，经过质控，2例治疗后的MRI数据头动过大，3例fMRI数据不完整，共剔除5例，最后纳入分析的数据为19例；健康对照入组29名，完成MRI数据检测26名，经过质控后剔除不合格数据4名，实际纳入分析数据为22名，具体见表1。研究发现，19例患者经精准rTMS治疗，治疗后有效15例，无效4例，治疗有效率15/19；另外抑郁症患者与健康对照在性别、年龄和教育年限方面比较差异均无统计学意义（分别P=0.352、0.634、0.149），两组基线的BDI和BAI评分差异有统计学意义（均P<0.001）。抑郁症患者服用抗抑郁药包括：舍曲林（6例），平均剂量75mg/d；氟西汀（6例），平均剂量30mg/d；艾司西酞普兰（5例），平均剂量15mg/d；未用药（2例）。

2、抑郁症患者与健康对照的感兴趣区-全脑的功能连接分析

如表2所示，基于脑网络组图谱选定的岛叶6个感兴趣区（ROI），包括粒状岛叶（hypergranular insula，G），腹侧粒状岛叶（ventral agranular insula，vla），背侧粒状岛叶（dorsal agranular insula，dla），腹侧颗粒状和颗粒状岛叶（ventral dysgranular and granular insula，vId_vIg），背部颗粒状岛叶（dorsal granular insula，dig）以及背侧颗粒状脑岛（dorsal dysgranular insula,dId)。

基于全脑灰质为模板，对抑郁症患者基线与健康对照功能连接进行独立样本t检验，Alphasim校正，校正之前P<0.05，校正之后P<0.05，簇大小>131。结果发现：如图1（左侧岛叶功能连接图）和图2（右侧岛叶功能连接图）所示，从岛叶到全脑大部分脑区的功能连接均出现显著降低，主要位于额叶、颞叶、顶叶和枕叶。

3、抑郁症患者rTMS治疗前后功能连接分析

对抑郁症患者rTMS治疗前表现出全脑功能连接显著降低的脑区（额叶、颞叶、顶叶和枕叶）进行rTMS治疗前后功能连接配对样本t检验，并进行Alphasim校正，校正之前P<0.05，校正之后P<0.05，簇大小>131。研究发现：抑郁症患者的岛叶到中额叶和上顶叶的功能连接在rTMS治疗前显著降低（P<0.05），而在rTMS治疗之后功能连接增强（P<0.05，图3）。

4、功能连接与临床症状的相关性分析

根据所发现的rTMS治疗前后功能连接变化的脑区，回归年龄和性别，并进行临床症状与功能连接的分析，结果如表3和表4所示：岛叶的亚区dlg_L到右侧中前额叶的功能连接与rTMS治疗前的BAI和治疗后的BDI存在显著相关。

精准定位大脑刺激靶点存在挑战，用于定位rTMS中DLPFC位置的常规方法包括"5cm规则"、国际10-20系统及BA9或BA46策略。5cm规则很容易使用，但并未考虑到颅骨大小的个体差异以及相对于运动皮质位置的前额叶解剖结构的变化。国际10-20系统的TMS定位选择成本低，但应仔细考虑个人差异。基于BA9或BA46的神经影像学策略的靶向常用于研究，但并未带来实质性临床改进。目前而言，用于定位刺激DLPFC的方法仍不精准，需要通过新技术、新方法来改进。因此，本研究结合神经影像导航技术与人类脑网络组图谱进行精准刺激靶点的选择，为DLPFC脑区的精准定位提供了新的技术方法。

fMRI研究发现DLPFC和脑内深部的膝下前扣带（sg anterior cingulate corte，sgACC）、岛叶之间存在强功能连接，表明基于功能连接的靶向策略可能代表了最佳的局部性脑刺激方法，将具有更佳的临床疗效。全新的人类脑网络组图谱实现了对大脑进行246亚区的精细划分，为精细脑区的精准rTMS治疗提供了先进的技术手段。因此，人类脑网络组图谱为精准选择DLPFC脑区提供了新方法。既往研究已经通过神经导航技术对抑郁症患者进行了rTMS治疗，神经导航与MRI结合技术已经成熟，并实现了单个功能脑区的刺激。然而，用于rTMS的神经导航系统的研究仍然较少。因此，神经导航技术与MRI相结合是目前实现精准的rTMS治疗的最佳方法。为了获得更精准的刺激，本研究结合神经导航技术、MRI数据与人类脑网络组图谱，并基于功能连接的大脑靶向策略，实现了DLPFC的精准定位选择，开展了全新人类脑网络组图谱的临床应用探索。

由于岛叶在抑郁症患者的情绪控制中起着重要的作用，人类脑网络组图谱将岛叶分为6个子区，这使本研究能够从更精细的脑区探索rTMS治疗的岛叶功能连接变化特征。抑郁症患者出现功能连接的异常变化，并且具有疗效预测的作用。本研究发现抑郁症患者rTMS治疗前的岛叶功能连接减少，这与既往的研究发现相一致，进一步证实了抑郁症患者在临床症状显著期具有岛叶功能连接降低的特征。另外，本研究中rTMS治疗后的岛叶的功能连接获得增加，也进一步支持了既往的研究发现。神经调控技术如无抽搐电休克可能通过调节右伏隔核和双侧角回和左额上回之间的功能连接缓解重性抑郁症。因此，本研究提示神经调控技术rTMS可能通过调节岛叶的功能连接缓解抑郁症。

突显网络包括双侧岛叶和前扣带（anterior cingulate cortex，ACC），在与感觉信息相关的脑区域的治疗中起着重要作用。众多研究发现，对于DLPFC和sgACC区域功能连接强关联，sgACC的功能连接变化可预测rTMS的抗抑郁效应。最近的研究表明额叶和突显网络相互作用可以预测难治性抑郁症患者对rTMS的早期反应，表明这些神经网络节点区域可能是预测rTMS治疗疗效的客观生物标记。另外，既往研究发现重度抑郁症、精神分裂症和双相障碍患者岛叶的功能连接减少，突显网络的异常可能在此三种精神障碍的发病机制中起关键作用。重要的是，本研究结果亦表明了突显网络可能是抑郁症患者的rTMS治疗调控的关键神经网络。

本研究存在一些不足之处。首先，样本量相对不足，最终完成的治疗前后的MRI数据量相对不足，未来的研究将扩大样本量深入研究；其次，本研究未设立假刺激组，无法排除抗抑郁剂的治疗效应，进一步将进行随机、双盲、假刺激设计研究。

总之，岛叶功能连接的异常可能是rTMS治疗的脑影像学潜在机制，基于全新人类脑网络组图谱的精准脑区选择为临床rTMS精准治疗提供了新的技术方法。