学术前沿

1.文献检索及流程

最终纳入文献20篇，包含中文4篇，英文16篇。详细文献筛选流程见图2。

2.纳入文献基本特征

文章共纳入20篇文献，1679例难治性抑郁症患者，发表年限为2001-2023年，包含高频重复经颅磁刺激(HF-rTMS)、低频重复经颅磁刺激(LF-rTMS)、双侧顺序重复经颅磁刺激(BL-rTMS)、间歇性爆发性θ刺激(iTBS)、双侧θ脉冲刺激(iTBS+cTBS)、经颅脉冲电磁场(tPEMF)，共6种TMS方案。纳入文献的基本特征见表1。

3.纳入文献的质量评价结果

纳入的20项研究均为随机分组，其中7项研究标明进行分配隐藏(低风险)；18项研究对研究对象施盲(低风险)，19项研究对评估者施盲(低风险)；所有研究结果数据完整(低风险)。研究评估结果见图3，4。

文献质量评价结果显示15项研究为高质量，5项研究为极高质量，平均8.3分，纳入文献总体质量较高，见表2。

4.传统Meta分析结果

在汉密尔顿抑郁量表评分方面，包含19篇文献，共有4种TMS模式。整体异质性检验，I²=83%，P<0.05，提示各研究间差异较大。根据TMS模式的不同进行亚组分析，结果显示异质性仍然较高，因此仅对结果做描述性分析。与伪刺激相比，HF-rTMS、LF-rTMS均能显著改善患者抑郁症状，见图5。

在蒙哥马利抑郁量表评分方面，包含10篇文献，共有3种TMS模式。整体异质性检验，I²=64%，P<0.05，提示各研究间差异较大，根据TMS模式的不同进行亚组分析，结果显示异质性仍然较高，因此仅对结果做描述性分析。与伪刺激相比，HF-rTMS能显著改善患者抑郁症状，见图6。

5.网状Meta分析结果
5.1 网络证据图分析结果

(1)汉密尔顿抑郁量表评分纳入研究证据关系：

共19篇文献涉及汉密尔顿抑郁量表评分，在对汉密尔顿抑郁量表评分的网状Meta分析中，整体不一致性检验，结果显示P=0.3581，节点分裂法对局部进行不一致性检验，结果显示各组比较均为P>0.05，故使用一致性模型进行分析。网状Meta分析共涉及到HF-rTMS、tPEMF、BL-rTMS、iTBS、cTBS+iTBS、LF-rTMS6种TMS模式，其中HF-rTMS、tPEMF、BL-rTMS、LF-rTMS刺激模式均与伪刺激进行直接比较，BL-rTMS与cTBS+iTBS、HF-rTMS与iTBS、HF-rTMS与BL-rTMS之间进行直接比较，图中圆点大小表示样本量大小，圆点之间的连线代表2种干预方式之间存在直接比较，连线越粗表示研究比较数量越多，若2种干预方式之间不存在直接比较则没有连线，可通过间接连线进行比较。对于对汉密尔顿抑郁量表评分，不同TMS模式的网状关系见图7。

(2)蒙哥马利抑郁量表评分纳入研究证据关系：

共10篇文献涉及蒙哥马利抑郁量表评分，在对蒙哥马利抑郁量表评分的网状Meta分析中，整体不一致性检验，结果显示P=0.825，节点分裂法对局部进行不一致性检验，结果显示各组比较均为P>0.05，故使用一致性模型进行分析。网状Meta分析共涉及到HF-rTMS、BL-rTMS、cTBS+iTBS、LF-rTMS 4种TMS模式，其中HF-rTMS、BL-rTMS、LF-rTMS刺激模式均与伪刺激进行直接比较，BL-rTMS与cTBS+iTBS、HF-rTMS与BL-rTMS之间进行直接比较。对于蒙哥马利抑郁量表评分，不同TMS模式的网状关系见图7。

5.2 纳入研究的累积概率排序比较在汉密尔顿抑郁量表评分结局指标方面，包括19篇文献，共1621例患者，涉及6种TMS模式。与伪刺激组相比，HF-rTMS组降低难治性抑郁症患者汉密尔顿抑郁量表评分的效果更优，差异有显著性意义(MD=-3.84，95%CI：-5.86至-1.81)，见图8。根据估计概率值与效应量大小对不同干预方式的改善效果进行排序，结果显示HF-rTMS(69.9%)>iTBS(62.8%)>cTBS+iTBS(57.5%)>LFrTMS(54.9%)>BL-rTMS(49.0%)>tPEMF(37.0%)>伪刺激(18.9%)，累计概率比较见图9。

在蒙哥马利抑郁量表评分结局指标方面，包括10篇文献，共820例患者，涉及4种TMS模式。结果显示，HF-rTMS组与伪刺激组、HF-rTMS组与BL-rTMS组比较差异有显著性意义 (MD=-3.86，95%CI:-6.37至-1.36)，见图10。根据估计概率值与效应量大小对不同干预方式的改善效果进行排序，结果显示HF-rTMS(93.3%)>cTBS+iTBS(50.3%)>伪刺激(45.9%) >LF-rTMS(32.1%)>BL-rTMS(28.4%)，累计概率比较见图11。

6.发表偏倚分析

纳入研究的发表偏倚漏斗图，见图12。针对汉密尔顿抑郁量表评分的漏斗图，大部分圆点整体分布均匀且位于漏斗图内部，说明有较小的可能性存在发表偏倚，但有少量圆点分布在漏斗图外侧，提示纳入研究有小样本效应的可能性。针对蒙哥马利抑郁量表评分的漏斗图，纳入研究的圆点在漏斗图分布大致对称，说明存在发表偏倚的可能性较小。

7.不良反应分析

纳入的20篇文献中，有11篇文献提及不良反应事件，包括头痛、刺激部位不适、出现自杀念头、抑郁症状加重、肌肉疼痛、胃肠反应及食欲不振等，大多数出现不良反应的患者经过处理或休息后能自行缓解，仅有1篇文献报道患者出现严重不良反应事件 。

8.GRADE证据分级结果

该研究纳入文献质量较高，均为A级，风险偏倚较小，纳入研究均设置为患者及评估者双盲，部分研究包含操作者设盲。然而针对不同结局指标的纳入研究异质性较大，且总体可信区间较宽，与无效线相交，从而降低该研究的证据质量。GRADE证据分级中2项结局指标为低级，经敏感性分析后异质性仍存在，可能会对结论的可靠性产生影响，见表3。

通过分析结果可得HF-rTMS在缓解难治性抑郁症效果最佳，其次是iTBS。对不良反应分析可得TMS疗法产生的轻度不良反应大多可通过简单处理和休息即能自行缓解，与其他有创性治疗方法相比总体安全性较好。

1.证据总结

难治性抑郁症是一种具有药物抵抗性的重度抑郁症亚型，自杀意念是难治性抑郁症患者的常见症状，并且伴有情绪低落、反复发作及对药物或其他疗法反应不良等特点。

难治性抑郁症作为一种慢性精神疾病，严重影响患者的社会功能，在增加发病率、死亡率的同时影响后代发育，并且治疗周期长、费用昂贵。目前针对难治性抑郁症临床常用的治疗方法有药物治疗、心理干预、运动疗法、电磁疗法以及手术治疗，但临床方法的选择尚无标准的治疗指南，从而给临床工作带来了严峻的挑战。因此，探索更为有效的抗抑郁治疗方案，改善难治性抑郁症的抑郁症状，提升患者的生活质量尤为重要。

目前临床上使用最广泛的是药物疗法，而抗抑郁药物对于抑郁症通常需要较长起效周期(4-6周)才可以观察到临床上有意义的抑郁症状改善，漫长的起效周期会增加患者自杀的风险，同时头痛、血压升高、恶心或呕吐等药物不良反应会导致患者服药依从性降低，同时抗抑郁药物对于胃肠道功能均有不同程度的损害。心理干预措施主要采用正念疗法和行为认知疗法。研究表明，基于正念的认知疗法可以改善抑郁患者的症状、降低自杀风险，但是在成年人难治性抑郁症增效中证据较少。运动疗法也可以改善患者抑郁和焦虑症状，但运动疗法产生的效果因人而异，缺少有力证据，因此不能作为最有效的治疗手段。

近年来，物理治疗成为临床上最热门的治疗方法之一，包含电疗和磁疗两种形式。电休克治疗是抗抑郁最有效的治疗方法之一，治疗过程包含全身麻醉、电刺激过程、癫痫发作的开始、全身泛化、终止及发作后恢复，该方法可以迅速减少患者的自杀意念，达到治疗目的。但因电休克治疗过程的每个环节都可能对大脑活动存在影响，并且存在麻醉意外及记忆、认知损害等不良反应，很多患者拒绝使用此方法。

TMS是一种非侵入性的物理治疗方法，它利用快速变化的磁场在脑皮质中产生感应电流，从而改变神经元的兴奋性。磁线圈通常放置在与头皮相切的位置，产生垂直于其平面的磁场脉冲，磁场脉冲穿过皮肤、头皮和头骨到达大脑深部结构。在大脑中，磁场脉冲感应出垂直于磁场的电流，感应电流能够在目标脑区的神经元中诱发动作电位，使神经元或轴突去极化，从而引起一系列电生理变化，治疗难治性抑郁症的效果已得到证实。与药物疗法相比，TMS治疗不良反应发生率低，安全性相对较高，减少了不良反应的发生，提高了患者的依从性；与心理干预措施相比，TMS治疗目前有大量的临床试验证据支撑，证明TMS治疗的有效性，使得患者更好地配合治疗，且不良反应极小，近年来成为物理治疗的首选方法。

目前对于治疗难治性抑郁症患者，尚无关于TMS不同刺激模式疗效差异的研究。该研究纳入以不同TMS刺激模式为干预组的随机对照试验，进行网络荟萃分析，比较每种刺激模式的疗效和安全性差异。Meta分析显示，与伪刺激相比，HF-rTMS刺激模式能显著缓解患者抑郁症状，使患者的汉密尔顿抑郁量表评分或蒙哥马利抑郁量表评分降低。网状Meta分析显示，在汉密尔顿抑郁量表评分方面，最佳TMS模式的排序结果为:HF-rTMS>iTBS>cTBS+iTBS>LF-rTMS>BL-rTMS>tPEMF>伪刺激；在蒙哥马利抑郁量表评分方面最佳TMS模式的排序结果为：HF-rTMS>cTBS+iTBS>伪刺激>LF-rTMS>BL-rTMS。

Meta分析显示，HF-rTMS对汉密尔顿抑郁量表评分或蒙哥马利抑郁量表评分均有显著降低作用，且HF-rTMS与其他TMS模式相比在治疗难治性抑郁症方面有明显改善作用。因此，在降低汉密尔顿抑郁量表评分或蒙哥马利抑郁量表评分方面，HF-rTMS是最佳TMS模式。

研究发现，rTMS通过脑源性神经营养因子对神经可塑性进行调节，rTMS刺激抑郁症患者使脑内脑源性神经营养因子神经传导通路被激活，导致脑内脑源性神经营养因子合成增加，进而通过血脑屏障使血清脑源性神经营养因子水平上升，同时抑郁症状得到缓解。此外，rTMS也同时通过激活其他通路直接调节神经元回路并影响单胺以外的多种神经递质系统(包括谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系统)来增强突触可塑性和神经发生，并且rTMS刺激大脑皮质引起长时程增强和长时程抑制的可塑性改变，进而使神经元运动诱发电位发生改变 。通常，HF-rTMS可使皮质兴奋性增高，LF-rTMS可使皮质兴奋性降低，而皮质兴奋性是由多种神经传递机制相互作用而改变的。TBS作为一种新兴的 rTMS治疗方法，是由频率为50Hz、间隔传输时间为200ms的3个突发脉冲组成，能在突触之间诱导长时程增强或长时程抑制的可塑性改变，进一步调节皮质兴奋性，从而导致cTBS降低皮质兴奋性、iTBS提高皮质兴奋性。与rTMS仅针对特定皮质脑区的非侵入性脑刺激不同，tPEMF通过多焦点、弥散的脑刺激作用于多个脑区，但由于目前临床研究较少，tPEMF在治疗难治性抑郁症方面的机制尚未完全明确，研究推测可能是通过影响大脑中的多巴胺水平或相关神经递质调节大脑的奖励系统，进而缓解抑郁症状。

目前关于HF-rTMS治疗难治性抑郁症的有效性、安全性和可接受性已被多项临床试验所证实。研究表明，HF-rTMS通过调节神经递质改善抑郁症状。蓝斑核作为去甲肾上腺素系统的核心部分，其功能连接的减少可能与去甲肾上腺素水平的调节有关，从而影响情绪和应激反应。与HF-rTMS相比，LF-rTMS的安全性相对较高，但治疗效果相对较差，因此HF-rTMS刺激模式疗效更好。而 iTBS作为一种新兴技术，治疗效果受刺激参数设置、靶点选择及个体差异影响较大，不同靶点产生的疗效不同，安全性和长期疗效需进一步研究。tPEMF的临床试验文献较少，在此文纳入的文献为阴性结果，无法确定有效性和安全性，未来应进一步探究tPEMF在临床应用的有效性和安全性。不同模式rTMS治疗难治性抑郁症的疗效差异可能与rTMS刺激参数有关，未来应进一步研究不同刺激参数下的TMS治疗对难治性抑郁症患者的有效性。

2.不良反应评估

TMS通过产生的磁场来激活大脑的特定区域发挥作用，已被证实是一种相对安全的治疗方法。与传统的电休克疗法相比，rTMS具有较低的不良反应和良好耐受性。但rTMS与其他治疗方法联合使用时，仍需注意监测患者的不良反应。纳入的20篇文献中，11篇文献对不良反应状况进行了报道，其中10篇文献报道了轻度头痛，1篇文献报道了出现自杀念头，2篇文献报道了胃肠反应，3篇文献报道了刺激部位出现不适，但经过处理或休息后可自行缓解，仅有1篇文献报道严重不良反应事件。

3.结论与建议

通过网状Meta分析发现HF-rTMS刺激模式是改善难治性抑郁症患者症状的最佳TMS模式，且该研究对不同TMS模式进行了评估和排名，为临床中TMS模式的选择提供了理论依据，也为临床医师、康复治疗师以及难治性抑郁症患者提供了有效参考，帮助他们选择与确定最佳治疗方案。TMS的治疗参数包括线圈的型号、刺激部位和刺激强度等，不同刺激参数的选择会对治疗效果产生影响，未来应重点探讨不同治疗参数下HF-rTMS刺激模式对难治性抑郁症的有效性。目前的临床研究也并未对TMS干预次数进行统一，无法判断干预次数对研究结果的影响，今后应进一步探讨TMS模式下不同干预次数对难治性抑郁症的有效性。此外，多种模式TMS是否会产生叠加效果、增加疗效，也是未来需要探讨的问题。

与常规药物疗法、心理干预疗法相比，TMS在治疗难治性抑郁症方面效果显著，且与其他物理疗法相比安全性更好，在降低汉密尔顿抑郁量表评分方面，HF-rTMS是最有效的TMS模式，其次是iTBS、cTBS+iTB和LFrTMS；在降低蒙哥马利抑郁量表评分方面，HF-rTMS能产生有效效果。然而，由于受到原始研究数量、质量等的限制，结果需要谨慎解释，未来仍需要高质量、大样本、多中心的临床随机对照试验来验证结论的可靠性。