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经颅磁刺激治疗甲基苯丙胺依赖者心理渴求感的研究进展
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甲基苯丙胺（Methamphetamine，MA）俗称冰毒， 是目前我国滥用人数最多的毒品，其依赖者会对MA的再次摄入表现出强烈的、持续的心理渴求感。这种心理渴求感会诱导MA依赖者出现强迫性觅药行为以及戒断后的高复吸。经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种可以调节神经活动和行为的物理治疗方法，具有安全性高、副作用小、经济便捷的特点。近年来已有多项研究提示，TMS能够有效减轻物质成瘾者对MA、尼古丁、烟草、可卡因、海洛因等的心理渴求，其可能是治疗物质成瘾及相关疾病的一种新方法，在成瘾治疗的应用中可能具有巨大潜力。故本文旨在对近年来TMS治疗MA依赖者心理渴求感的相关研究进行系统综述，以期为TMS治疗MA依赖者心理渴求感的临床应用提供理论参考，并且希望能够进一步为降低MA依赖的复吸率提供科学助力。
一
TMS概述
目前TMS治疗MA依赖者心理渴求感的研究领域中，以对重复性TMS（repetitive TMS，rTMS）和爆发模式脉冲刺激（theta burst stimulation，TBS）两种TMS模式的探索性研究最为多见。
1、rTMS
rTMS脉冲刺激具有规律性，能持续激活特定的神经元，调控大脑皮质的兴奋性。刺激部位主要有：与记忆和执行功能等密切相关的背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、与个体情绪有关的额下回等。根据其刺激频率不同，可分为低频rTMS（≤1 Hz）及高频rTMS（>1Hz）：低频rTMS主要产生抑制性电位，抑制皮层的功能，促使运动诱发电位的阈值增加且波幅减小，从而降低大脑皮层的兴奋性。相反，高频rTMS主要产生兴奋性电位，对大脑皮层产生兴奋作用。
2、TBS
TBS又称为短阵快速脉冲经颅磁刺激，与常规rTMS的刺激序列不同，其增加了各种爆发式簇状或丛状刺激模式，每一簇、丛相当于常规rTMS的一个脉冲，多个丛刺激组合在一起相当于常规rTMS的一个串刺激。TBS包括间歇性爆发性θ波刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）和持续性爆发性θ波刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS）。其中，iTBS可诱发长时程增强效应，提高皮质兴奋性，而cTBS则会降低皮质兴奋性。
二
TMS对MA依赖者心理渴求感的作用
1、rTMS
近年来越来越多的证据证明rTMS能有效地减少MA依赖者的心理渴求感。具体相关研究详见表1。
Liu Q等、刘晓丽等研究结果均显示，高频和低频rTMS都能有效地减少MA依赖者对MA的渴望。并且刘晓丽等的研究结果进一步提示，10Hz rTMS比1Hz rTMS对降低MA依赖者的渴求更有效果，更加具有临床意义 ；且rTMS的治疗效果可维持一段时间，对MA依赖者的戒断治疗可以起到积极作用。虽然一些研究探讨了治疗后几天的渴望水平，但并不是所有的研究都报道了渴望水平复发率的组间差异。同时，冯家丹的研究结果提示，高频 rTMS 治疗对中度和重度MA依赖者渴求降低的程度比轻度MA依赖者更加明显。
但早在2013年的一项研究显示，1 Hz的左侧DLPFC rTMS可能通过抑制前额叶皮层或间接激活参与渴望的皮层下区域而增加渴望，这确与最近相关的研究结果差异，考虑其与刺激参数、刺激时长、刺激部位、样本情况等因素有关。Ma T等研究指出，rTMS是一种安全有效的治疗MA依赖的方法，但只有高频rTMS能显著降低渴望，而低频刺激的结果相对有争议。因此，目前针对低频rTMS对MA依赖者心理渴求度的影响的相关研究仍有待进一步深入。此外，有研究显示，接受10Hz rTMS刺激左侧DLPFC、再用1Hz rTMS刺激右侧DLPFC的组合疗法的MA成瘾被试，其渴求评分均未降低，考虑可能的原因是该研究中采用的渴求评定方法（问卷法）在戒毒所的特殊环境下不能真实有效地探测出受试者的渴求变化。
2、TBS治疗
最近TBS对MA依赖者心理渴求感影响的相关学术研究也逐渐成为研究热点。具体相关研究详见表2。
2020年Su H等研究结果表明，iTBS可显著减少MA依赖者的渴求度并改善其认知功能和睡眠质量，每天20次iTBS治疗减少MA依赖者心理渴求感的效果与高频rTMS治疗相似，此结论与刘庆明研究结果相一致。同时Hang S等对其机制进行了研究，结果显示其可能与额叶功能连接的神经可塑性改变有助于减少渴望有关，即DLPFC与顶叶下小叶之间功能连接的增加与渴望减少相关，而TMS治疗可以增加左侧DLPFC和顶叶下小叶之间的功能连接，减少渴望，从而阐明TMS治疗MA成瘾确有一定的疗效。
另外2020年Chen T等进一步相关研究表明，对左侧DLPFC的iTBS治疗、对左侧VMPFC 的cTBS治疗及iTBS和cTBS联合治疗相较于对照组均产生了显著降低的MA依赖者心理渴求感的效果。
Zhao D等对左侧DLPFC的iTBS治疗、对左侧DLPFC的cTBS治疗、对右侧DLPFC的cTBS治疗三种治疗方式进行比较发现，左侧DLPFC的iTBS治疗、右侧DLPFC的cTBS治疗均减少了线索诱导的渴望，其中右侧DLPFC的cTBS治疗的临床反应更加明显，但左侧DLPFC的cTBS治疗减少MA渴求的效果不明显。同年刘庆明对虚拟现实（virtual reality，VR）结合cTBS治疗MA使用障碍患者的疗效进行了观察研究，结果显示VR-cTBS方法能够有效降低MA使用障碍患者线索诱导的渴求度，且VR-10min休息-cTBS组比VR-6h休息-cTBS组效果更显著。目前，iTBS、cTBS的TMS治疗方式以及高频rTMS治疗方式三者对减少MA依赖者心理渴求的疗效以及其相互之间疗效的比较尚需要进一步进行更大规模的随机对照研究。
越来越多的研究表明，男性与女性MA依赖者在用药原因、成瘾行为、渴求进展高峰等方面存在差异。但rTMS治疗对MA依赖者心理渴求感影响的相关研究绝大部分都是以男性患者为实验对象的，相对来说女性受试者的比例很小，故大多数研究未能阐明治疗效果的潜在的性别差异。
2019年刘婷等专门针对女性MA依赖者进行了相关研究，其研究结果表明rTMS附加治疗对降低女性MA依赖者药物相关线索的渴望得分同样有效，并在治疗后至少能持续30d，提示增加高频rTMS治疗对女性MA依赖者成瘾的治疗同样是有效的。并且该学者随后对女性MA成瘾者其最佳的rTMS刺激方案进行了深入研究，结果显示从经济快捷的角度来看，相较于7次、20次的rTMS，14次10Hz的rTMS是降低女性MA成瘾者渴度的最优方案。
但目前针对rTMS治疗在药物滥用人群中是否会产生显著的性别差异的相关研究尚不多见。未来研究者们应该通过更多的临床、认知和生理指标等来重新评估性别差异在rTMS治疗MA依赖者方面的异同，这也是今后相关研究应关注的重点之一。
三
TMS治疗MA依赖者心理渴求的可能机制
TMS主要是通过兴奋或抑制大脑皮层的兴奋性，从而对MA依赖者的大脑功能产生影响以求达到治疗目的。但TMS治疗MA依赖者心理渴求感的确切机制尚不十分明确。有学者研究考虑TMS在MA滥用者DLPFC施加磁刺激能够提高其脑内的多巴胺水平，从而帮助强制隔离戒毒人员戒除毒瘾。苏杭等研究证实，治疗MA渴求的机制与降低中枢前额叶γ-氨基丁酸水平，提高谷氨酸水平有关。但也另有研究提示，对实验组MA滥用者进行rTMS干预后，其GABA、谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等神经递质较干预前的变化并无统计学意义。疗程长短、检测方法等均可能是相关研究结论不一致的重要影响因素。另外，有研究推测，TMS治疗可能可以通过影响氨基酸代谢降低MA依赖者的渴求程度，从而改善戒断症状。
四
总结与展望
综上所述，TMS在治疗MA依赖者心理渴求感领域的应用前景十分广阔。但目前其应用还处于探索研究阶段，存在研究样本量小、观察时间短等不足。未来的研究重点应主要集中在针对其刺激参数及刺激模式遴选出最优化的治疗方案，并且就其治疗MA依赖者心理渴求感的相关机制进行深入研究，以便能够更好地将相关理论服务于临床、应用于临床。
注文章出处：苏乐乐,张建勋,张凯.经颅磁刺激治疗甲基苯丙胺依赖者心理渴求感的研究进展.[J].中国药物滥用防治杂志.2023.29（9）:1490-1499.