学术前沿

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TMS评估AD谱系患者早期突触功能障碍的原理

短暂运用TMS这类非侵入性脑刺激可以触发皮质神经元的去极化，重复刺激靶向脑区可以使大脑功能活动发生进行性变化。这些变化可以帮助研究者追踪早期AD的突触功能障碍。

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TMS评估突触可塑性的常用方法

2.1 rTMS

传统的rTMS是最早应用于诱发皮质兴奋性改变的经颅磁刺激模式。在特定皮质部位予以重复且连续的脉冲磁刺激以影响刺激部位及其功能相关的脑区神经活动,诱导出活动依赖性可塑性.这种可塑性与频率密切相关。

但随着更多新型神经调控方案的研发,近年有关突触可塑性的研究已经较少地选择单一的传统rTMS模式。

2.2成对关联刺激(paired associative stimulation,PAS)

PAS是一种新型的非侵入性脑刺激方案，由两种锁时的重复刺激联合配对组成：外周刺激(通常选择正中神经的电刺激) 和皮质刺激(通常选择M1区的TMS刺激)，这类经特定顺序与时间配对的成对刺激可诱导Hebbian联想可塑性，产生类似LTP样或LTD样效果，这种效果遵循峰时依赖性可塑性原则。

这种联合配对的刺激模式在人类感觉运动和跨模式网络可塑性研究方面,可帮助探究功能皮质区域间的关系。

2.3 θ爆发式磁刺激(theta burst stimulation,TBS)

TBS是一种利用双相刺激脉冲诱导皮质兴奋性双向效应的爆发式丛状磁刺激模式，由3个50Hz的脉冲组成脉冲丛，并以5Hz的频率重复刺激根据刺激间歇分为间歇性TBS( intermittent theta burst stimulation,iTBS)和连续TBS(continuous theta burst stimulation,cTBS),其中iTBS是被认为具有易化效应，表现为一过性MEP升高。而cTBS诱导抑制效应，表现为过性MEP下降。

同其他rTMS方案相比，TBS刺激方案所需刺激强度更低,刺激时间更短。在这种高效优势下，TBS被更多地选择为用于突触可塑性评估的刺激范式。

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经TMS的突触可塑性评估在AD研究中的应用现状

3.1突触可塑性评估在AD谱系疾病诊断的应用

AD患者突触可塑性的损伤主要表现为LTP样的突触可塑性损害，而LTD样的可塑性表现正常，而这种突触可塑性的改变独立于生理衰老，与AD患者认知功能的下降相关。

利用TMS可对突触塑化功能衰退特征进行识别,这对于检测AD的早期发病情况是有益的,这种神经电生理指标能够伴随AD病情的进展表现出与疾病相关的神经可塑性变化。

3.2突触可塑性评估AD疾病进展及预后的运用

目前对于早期AD的诊断标准相对完善,生物标志物的引入使得研究者更直观地了解AD临床过程中潜在的神经元病理变化,但对推动疾病进展的潜在病理生理机制仍在进一步研究当中，需要更多的纵向研究证明与疾病发展相关的生物标志物。

TMS评估技术可通过检测AD患者早期突触塑化功能的损害来预测认知功能减退，LTP样皮质可塑性受损的AD前驱期患者,在未来更快转化为痴呆。

3.3突触可塑性评估在AD治疗方案中的运用

根据AD谱系疾病患者皮质可塑性损伤的特性，在AD治疗的相关实验中，也将可塑性的评估作为验证AD治疗方案有效性的方法。

AD作为进行性发展的疾病，在进展中的异质性对其治疗有效性评估具有重要影响，当治疗组与对照组存在个体认知减退率的差异时可影响实验终点的认知评估结果。治疗前患者塑化功能的损伤作为具有预测功效的生物标志物，不仅能够同治疗后结果对比，评估治疗的有效性，还可以对患者治疗效果进行初步预测，而这种依据对受试者认知功能下降及后续疗效的预判，或许可以成为临床试验中进行队列分层的有效手段。

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TMS评估突触可塑性的个体变异性 

TMS的多种刺激模式被用于诱导及评估皮质可塑性，为识别AD谱系疾病患者皮质病理改变提供直观的依据。但是目前这项评估技术在实际运用中仍存在一定局限性，主要归咎于受试者对TMS刺激反应的个体间变异性。

除了刺激模式的不同，个体可塑性响应的结果还受神经元的瞬时兴奋状态影响，大量神经元同步活动引起的神经振荡也能干扰可塑性诱导的方向。 目前关于个体间对TMS不同范式响应的变异性研究仍缺乏足够了解，为了进一步提高TMS评估突触可塑性结果的准确性，还需要探寻TMS刺激反应的个体差异原因,标准化评估突触可塑性的方法，最大程度减少由实验方法引起的个体间变异性。

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结论

基于TMS的突触可塑性评估作为一种神经电生理评估技术，能够对AD以及其他神经退行性疾病进行皮质突触功能的检测，联合运动皮质兴奋性、胆碱能功能等相关评估，从神经电生理的角度解释神经元损伤的病理机制。作为一种无创、方便、低成本的诊断工具，可对AD谱系疾病进行早期病例识别，以及对不同病种所致的认知功能障碍进行分类诊断，增加疾病诊断的准确率。在了解疾病进程以及治疗方案的生物疗效方面，这种评估手段也更直观。

未来，TMS评估结果在临床运用中可能作为量化AD患者神经退行性改变程度的神经电生理指标，纳入AD的早期诊断标准中,成为预测AD患者预后与监测病程发展的诊断性生物标志物。