学术前沿

一、rTMS促进脑卒中康复的临床应用

在改善脑卒中后偏瘫上肢运动功能方面，健侧半球应用低频rTMS似乎比在患侧半球应用高频rTMS更有效，但两者对脑卒中后不同时期的上肢运动功能恢复都有积极作用。针对脑卒中后运动功能障碍的rTMS治疗，2019年国际临床神经生理学联盟(International Federation of Clinical Neurophysiology，IFCN)更新的指南推荐：急性期和亚急性期低频刺激健侧初级运动皮层(primary motor cortex，M1)可有效改善手部运动功能障碍(A级推荐，疗效确切)，急性期和亚急性期高频刺激患侧M1区为B级推荐，慢性期低频刺激健侧MI区为C级推荐。此外，Zhang等发现rTMS对上肢运动功能障碍的疗效呈时间依赖性，即从急性期到亚急性期再到慢性期，各时期的治疗效果依次减退，该结果也与IFCN指南相对于脑卒中后各时期的推荐级别变化一致。

脑卒中患者的步行能力和平衡功能常常受损，并显著影响生活质量，因此，TMS对于下肢运动功能的研究也有较大的临床意义。两项荟萃分析发现，rTMS联合其他康复治疗能有效改善脑卒中患者的步行速度、步频、Fugl-Meyer下肢运动评分，且兴奋性绅制性刺激均可改善不同时期脑卒中患者的步行速度。然而，另一项荟萃分析表明，虽然患侧高频rTMS对步行速度有显著影响，但健侧或双侧刺激无明显改善。最新的一项签萃分析结果提示，低频rIMS在促进下肢运动功能康复方面优于假刺激。目前rTMS对脑卒中后下肢运动功能恢复的作用主要体现在步行能力方面，有关平衡功能的证据尚缺乏，故无法得出明确的结论，需要进一步研究证实。

痉挛是脑卒中的一种常见并发症，已有研究在探索rTMS能否改善脑卒中后痉挛，但目前研究数据有限，尚无证据支持rTMS在脑卒中后痉挛治疗中的作用。

吞咽功能障碍在脑卒中患者中十分普遍，其阻碍整体康复进程，且容易引起并发症。rTMS刺激吞咽相关肌肉的运动皮医代表区可能有助于治疗脑卒中后吞咽障，几项签举分析证实，rTMS可改善脑卒中患者的吞咽困难。相较于经颅直流电刺激、表面神经肌肉电刺激、咽部电刺激等其他神经调控技术，rTMS可能是治疗急性/亚急性脑卒中后吞咽障碍最有效的方法，但其最佳刺激参数尚未确定。此外，约30%的脑卒中幸存者患有失语症，严重限制了康复效果。IFCN指南建议，低频刺激右侧额下回可改善脑卒中慢性期患者的非流利性失语（B级推荐，疗效可信）。

rTMS是国际公认的重度抑郁症的有效干预措施。根据IFCN指南，高频刺激左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefron-tal cortex，DLPFC）有明显的抗抑郁作用（A级推荐），低频刺激右侧DLPHC有一定抗抑郁作用（B级推荐）。rTMS在治疗抑郁症的明确有效性鼓励了学者将其用于治疗脑卒中后抑郁。一项纳入22个随机对照试验的大型荟萃分析发现，rTMS干预可有效降低脑卒中患者的汉密尔顿抑郁评定量表评分，然而暂未发现治疗反应与刺激部位及频率、疾病时期、总疗程数的明确关系。关于刺激频率，最近一项荟萃分析结果提示，左侧DLPFC施行10Hz刺激可能对改善脑卒中患者的抑郁情绪有效。

针对rTMS治疗脑卒中后认知障碍的研究数量不多，试验结果也不尽相同。尽管rTMS可以对特定的认知领域产生有益的影响，但其临床意义还需要进一步验证。因此，目前缺乏关于rTMS治疗脑卒中后认知障碍有效性的证据。偏侧空间忽视常发生于右侧大脑中动脉区脑卒中患者，IFCN指南建议在急性期/亚急性期对左侧后顶叶进行连续性爆发性θ波刺激（continuous theta-burst stimulation，cTBS），从而改善偏侧忽略（C级推荐，疗效可能）。

脑卒中后中枢性疼痛（central postroke pain，CPSP）是由中枢神经系统缺血性病变引起的疼痛，是脑卒中后一种相对常见的并发症。IFCN指南推荐，高频刺激疼痛部位对侧MI区对于神经病理性疼痛患者有明确的镇痛效果（A级推荐）。最近两项荟萃分析也发现高频rTMS对CPSP有缓解作用，提示rTMS有望作为CPSP的治疗工具。

二、rTMS促进脑卒中康复的作用机制

突触可塑性是指突触效率呈活动依赖性的增加或减少，是神经环路发育、学习与记忆功能的基础，主要包括长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression，LTD)两种形式，对脑损伤后神经功能恢复具有重要意义。脑卒中后运动功能障碍的恢复可能需要长时间反复的运动学习，这些过程在分子水平上由LTP和LTD机制介导。而rTMS能够诱导大脑皮层产生LTP和LTD样可塑性改变，从而引起神经元运动诱发电位的变化。因此，突触可塑性可以部分解释rTMS促进脑卒中后功能障碍恢复的机制。

经rTMS干预后，神经组织还会发生结构重塑的改变，如突触形成、树突分支形成、神经发生等。Mei等报道，脑缺血大鼠经rTMS干预后，未受损运动皮层的第V层锥体细胞的树突总长度、树突密度、树突分支数量、突触后密度和突触曲率显著增加，突触间隙宽度显著降低。Gao等发现，rTMS能显著提高脑缺血大鼠刺激侧感觉运动皮质中突触后密度蛋白95、谷氨酸受体2/3和突触蛋白-1的表达水平。Guo等证明对脑缺血大鼠应用10Hz rTMS可诱导海马齿状回颗粒层内神经干细胞的增殖，增强新生细胞的分化，使新生神经元整合到现有的海马神经回路中，并抑制神经元凋亡。

此外，rTMS可以促进乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等多种神经递质的释放和神经营养因子的分泌，并调节c-Fos等基因的表达。研究表明，高频rTMS（20Hz）可显著减少脑缺血大鼠梗死面积，改善神经功能，其机制可能为rTMS激活BDNF/TrkB信号通路从而促进神经发生，表现为梗死区周围纹状体中Ki67/Nestin、Ki67/NeuN和Ki67/DCX阳性细胞显著上调，提示新生神经元数量增多。

脑缺血损伤过程中微环境的变化对脑缺血损伤后的修复起到重要的影响。脑卒中后长期的神经炎症过度激活会阻碍修复过程，而抑制炎症微环境能促进神经发生并增强新生神经元的存活。有研究报道，经颅直流电刺激、经颅聚焦超声刺激和rTMS等非侵入性神经调控技术可能影响非兴奋性细胞的生物学功能，如小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等。其中，rTMS作为以抗凋亡和抗炎为目标的非药理学方法具有较好的临床应用潜力，特别是针对各种中枢神经系统疾病，如脑卒中、创伤性脑损伤和脊髓损伤。

研究发现，rTMS可以通过降低与外周免疫细胞浸润相关的细胞因子水平来调节复杂的神经免疫反应，减少促炎细胞因子的过度表达、反应性小胶质细胞与星形胶质细胞增生，从而减轻神经元损伤和氧化应激。例如，脑缺血3h后，对光化学栓塞模型小鼠的梗死侧半球连续应用5天cTBS，每天5min，可减少促炎性小胶质细胞活化并抑制促炎细胞因子的产生。Luo等研究发现，脑缺血早期于梗死侧半球给予间歇性爆发性θ波刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）也会抑制梗死周边区小胶质细胞活化，并促进促炎小胶质细胞向抗炎表型极化，改善炎症微环境，从而减轻神经元损伤。研究证实，小胶质细胞与树突棘存在持续的、活动依赖性的连接，rTMS可能通过调节小胶质细胞和神经元之间的相互作用来重塑受损的突触。因此，对星形胶质细胞和小胶质细胞等神经胶质细胞进行深入研究，可能会提高我们对突触可塑性的认识，并为rTMS寻找新的治疗靶点。然而，目前此类研究不多，且未能探究其潜在的机制，因此无法确切衡量经颅磁刺激对神经胶质细胞的影响。

rTMS诱导的神经调控效应也可能来自于特定大脑区域血流的动态变化。研究表明，rTMS可以通过降低血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性、保护BBB重要组成成分如claudin-5、ZO-1、occludin和caveolin-1来改善BBB功能。此外，rTMS还可促进梗死周围区血管相关蛋白的表达，同时诱导功能性血管生成，促进梗死周围区微血管的修复。

三、展望