学术前沿

脑梗死（cerebral infarction，CI）是指脑局部供血障碍导致的脑组织缺血、缺氧引起的脑组织坏死、软化，从而产生相应脑功能缺损症状的综合征，又称缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）。研究显示，截止2016年，全球卒中患病人数高达8010万，已成为全球第二大死亡原因，在这些卒中患者中84.4%在为CI。CI具有较高的发病率和致残率，部分患者治疗后会合并记忆障碍、计算力下降、执行功能障碍等认知功能障碍。急性脑梗死（acute cerebral in-farction，ACI）作为CI的急性发病期，治疗的重点在于挽救缺血半暗带、开通血管及恢复血流供应等，目前最主要的治疗方式是溶栓，但是溶栓治疗有着严格的治疗窗和临床适应证，限制了其在患者中的应用。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial mag-netic stimulation，rTMS）是在经颅磁刺激技术上发展起来的神经电生理技术，可通过释放磁场作用于大脑皮质产生某种类似于磁旋效应和量子效应，改变受刺激皮质中紊乱的原子和分子磁态，促进神经修复，目前已被广泛地用于神经、精神、心理等各个领域。本研究旨在探讨rTMS对ACI患者脑内相关神经递质及神经功能和认知功能的影响。

1、一般资料

收集2017年1月至2019年1月我院收治的急性脑梗死伴认知功能障碍患者共200例。

纳入标准：

①符合临床中对ACI的诊断标准，经CT或MRI检查确诊。

②首次发病。

③起病时间24h之内。

④均为溶栓禁忌证者或者错过最佳溶栓治疗时间窗者。

排除标准：

①大面积脑梗死者。

②置入脑深部刺激电极、颅内动脉瘤夹及人工耳蜗者。

③植入心脏起搏器、支架、搭桥术后或合并严重心衰者。

④严重心、肝、肾等重要器官功能不全者。

⑤脑出血、蛛网膜下腔出血及6个月内有颅内出血病史者。

⑥行血管介入手术治疗者。

随机数字表法将收集的200例患者分成经颅磁刺激治疗组（rTMS组）100例和常规治疗组（对照组）100例。两组患者间年龄、性别、血管危险因素（高血压病、冠心病、糖尿病）等的比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2、治疗方法

两组患者均接受包括抗血小板聚集，他汀类药物，改善脑侧支循环，控制血压、血糖，调节血脂代谢等在内的常规治疗，合并基础疾病者，给予患者积极的对症治疗。rTMS组在常规治疗的基础上加用rTMS治疗，治疗方案：第1～2周，刺激部位：病灶对侧皮质运动区，刺激频率：1Hz，刺激强度：110%运动阈值，刺激时间：10s，间隔时间：2s，10个脉冲/串，共120串，总数1200个，每天1次；第3～4周，刺激部位：病灶侧皮质运动区，刺激频率：10Hz，刺激强度：110%运动阈值，刺激时间：2s，间隔时间：25s，20个脉冲/串，共50串，脉冲总数1000个，每天1次。对照组患者使用与rTMS组相同参数、相同部位的刺激及相似噪声放电，但将磁刺激线圈倾斜90°，仅能听到刺激声音，无实际刺激作用。

3、评价指标

分别于入院时及发病后第3、14、28天，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评分；按照国际标准16导联安置记录电仪，检测电极分别为Fp1、Fp2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6，参考电仪为双侧耳电极，记录并分析脑电信号，共10min，检测脑内谷氨酸(glutamate， Glu)、γ-氨基>丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)、多巴胺(dopa-mine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptophan，5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)功率。分别于入院时及发病后第14、28天，采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简明精神状态检查表（MMSE）进行评分。

1、rTMS对神经功能缺损的影响

对照组和rTMS组NIHSS评分随着时间的推移呈降低趋势。第14天和第28天，rTMS组NIHSS评分均低于对照组（P=0.041，P=0.008），差异具有统计学意义。见表2。

2、rTMS对认知功能的影响

（1）MoCA评分

对照组和rTMS组MoCA评分随着时间的推移呈上升趋势。第28天，rTMS组MoCA评分高于对照组（P<0.001），差异具有统计学意义。见表3。

（2）MMSE评分

对照组和rTMS组MMSE评分随着时间的推移呈上升趋势。第14天和第28天，rTMS组MMSE评分均高于对照组（P=0.023，P=0.036），差异具有统计学意义。见表4。

3、rTMS对脑内神经递质功率的影响

对照组和rTMS组GABA、Glu、5-HT、Ach、NE、DA 6种神经递质在第1天至第3d呈上升趋势，第3天达到峰值，第3天至第14天、第14天至第28天呈持续回落趋势。第3天，rTMS组GABA功率显著高于对照组（P=0.003）；第14天，rTMS组Glu、DA、5-HT、NE功率均低于对照组（P=0.028，P<0.001，P=0.026，P<0.001），GABA功率高于对照组（P<0.001）；第28天，rTMS组Glu、DA、5-HT、NE、Ach功率均低于对照组（P=0.037，P=0.048，P<0.001，P=0.022，P=0.025），GABA功率高于对照组（P=0.020）。见表5。

近年来多项研究表明，CI后脑内多种神经递质代谢紊乱，其中，研究较多和功能相对明确的递质有Glu、GABA、DA、5-HT、NE、Ach等。在这些神经递质中，氨基酸类神经递质Glu和GABA常被认为是最重要的两种，在CI发病过程中大量堆积的Glu通过介导钠离子和钙离子内流、诱导NO自由基产生等途径所导致的兴奋性神经毒性是引起神经元死亡的主要介质，在神经功能损害中起着关键的作用；还有研究表明Glu水平与梗死体积及神经功能受损程度有关；GABA作为中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质，可拮抗Glu兴奋性毒性，抑制细胞膜去极化和Ca²+内流，发挥神经保护作用国。此外，CI的发生发展与单胺类神经递质的变化也有着极为密切的联系。Xu等研究表明，CI后DA增加，DA通过抑制Glu的再摄取，诱导自由基生成、细胞内钙离子聚集等，产生兴奋性毒性。何任红等A1研究发现，CI后5-HT增加，5-HT能刺激血管收缩剂，增加脑微血管通透性，诱导血小板聚集，加重脑水肿和脑缺血，介导神经细胞凋亡；Jell-inger等研究发现，急性脑梗死在坏死中心和灶周水肿区5-HT和GABA显著升高，单胺类和其他神经递质代谢紊乱可能是造成脑缺血后损伤和并发脑水肿的部分原因。另有研究报道5-HT和NE的减少是引起脑卒中后抑郁的重要因素之一。

在CI后脑内神经递质变化规律方面，曾志芬等采用脑涨落图检测脑梗死患者神经递质功率发现，脑梗死患者脑内GABA、Glu、5-HT、Ach、NE、DA功率在发病第1天、第3天、第7天表现为先降低、再升高、后回落的变化规律。本研究发现在发病第1天至第3天，检测的6种神经递质功率均呈上升趋势，第3天达到峰值，高于正常水平，这一过程可能主要与缺血再灌注损伤和其它缺血后继发性损害导致脑组织缺血缺氧，引起神经元持续去极化和递质能量依赖式重吸收障碍等因素有关。推测CI发病前3d内是纠正神经递质失衡的潜在最佳治疗窗；第14天、第28天，6种神经递质功率降低，部分回归正常水平，这可能是治疗后脑组织的缺血、缺氧等情况得到改善，递质失衡情况得以纠正；神经递质的变化趋势与曾志芬等、王哲等的研究结果基本一致。此外，本研究发现GABA功率的变化较Glu存在一定的滞后性，推测可能原因是脑梗死后Glu升高加重了脑细胞损伤，作为机体的一种保护调节机制，反馈性增加GABA释放以拮抗Glu的兴奋性毒性，并引起Glu的下降，因在反馈调节的前后存在一定的时差，表现为GABA功率的变化较Glu呈现一定的滞后性。

临床研究表明，在脑梗死发病的急性期，患者应尽早入院接受控制颅内压、减轻脑水肿、溶栓、抗栓，抗凝、降纤、脑保护等临床系统化治疗措施，以挽救生命，降低致残率、致死率，改善预后；但进入恢复期后，仍有部分患者出现认知功能障碍，认知功能障碍越严重，患者的焦虑、抑郁情况就越明显，这种不良情绪又会反作用于认知功能，两者相互影响，严重威胁患者的生命健康。较多的研究表明，认知功能障碍与神经递质失衡有着密切的联系。Villete等研究发现，Aβ过度表达可引起GABA神经元机能失调，GABA释放受损，导致神经环路功能障碍，从而导致认知功能缺陷和认知障碍；Li等利用'H-MRS探讨Glu和GABA水平与认知功能障碍间的关系发现，GABA水平与认知功能改善呈正相关。Amsten等研究中提示：DA的受体亚型DIR能够同时调节兴奋性神经递质Glu和抑制性递质GABA的水平，导致D1R介导的DA对认知功能的影响为倒U形。Celada等研究发现，5-HT1A受体激动剂、5-HT2C受体及5-HT7受体拮抗剂均可改善学习能力，在海马及杏仁核有广泛分布的5-HT7受体，对于学习、记忆等有重要调节作用，基于此干预调控神经递质目前被认为是改善卒中后认知功能的一个新靶点。

rTMS是20世纪80年代后开展的一项无痛无创的检测和治疗技术，可以通过调节磁刺激的频率、强度、持续时间等影响深部的外周神经组织、大脑及脊髓的兴奋性，对外周及中枢神经系统疾病具有一定治疗作用，已被广泛地用在神经、精神、心理等各个领域。丁玲等研究表明，rTMS5Hz高频刺激帕金森睡眠障碍患者的双侧额叶背外侧区能升高血浆Glu和GABA水平改善患者的睡眠障碍。郭昕等发现，左侧高频和右侧低频rTMS均能提高抑郁症患者血清中NE、5-HT、DA水平，改善患者的抑郁状态、睡眠障碍及认知功能。李嘉利用rTMS治疗帕金森病合并轻度认知障碍患者，研究发现rTMS能明显提高患者脑内神经递质5-HT、DA、Ach水平，能有效改善患者症状，提高认知功能。综上，既往较多的研究都表明rTMS能调节神经递质代谢。

本研究发现，在治疗至14d和28d时rTMS组较对照组6种神经递质失衡的情况及神经功能损伤（NIHSS评分）、认知功能（MMSE评分）均得到改善，提示在本研究rTMS治疗的参数条件下rTMS 参与治疗时间需维持14d及以上。6种神经递质在入院至第3天升高达到峰值，失衡情况呈加重趋势，而NIHSS评分在入院至第3天则呈下降趋势，造成这种变化趋势不一致的原因可能因为脑梗死后神经功能损伤是由包括神经递质失衡在内的如血-脑脊液屏障破坏、炎症反应、神经细胞凋亡等多种途径介导的，而患者入院后立即接受了抗血小板、调脂、降压、改善微循环及rTMS等治疗，一定程度上改善了脑组织缺血缺氧的状态，减轻了神经功能损伤。此外，在第14天时对照组和rTMS组比较MMSE差异有统计学意义，而MoCA差异无统计学意义，这一结果与国内外相关研究结果MoCA评分对于急性脑梗死后认知功能的筛查较MMSE评分敏感正好相反。分析其原因，MoCA评分需要患者具有一定的文化水平及配合能力，受教育程度低的患者对于量表中部分认知域测评有一定影响（如执行功能、抽象能力），患者的完成度及配合度会降低，而本研究中入组的患者中初中学历以下者约占58%，远低于上述两个研究，原因可能与此有关。在本研究中联合采用了MoCA评分和MMSE评分来评估认知功能，弥补了单用二者的缺点。

本研究采用脑涨落图检测法，分别在ACI后4个不同时间点对6种神经递质功率进行了检测分析，结果进一步证实了ACI后脑内存在神经递质的失衡，并在一定程度上揭示了ACI后神经递质的变化规律，为"基于改善神经递质失衡"的临床治疗策略丰富了理论依据。本研究还发现rTMS通过改善GABA、Glu等神经递质失衡，减少神经功能损伤和改善认知功能，对于ACI的治疗具有积极意义。