BRAIN SCIENCE
学术前沿
间歇性Theta节律经颅磁刺激对脑卒中后非流利性失语的影响
一、背景
脑卒中是导致长期残疾的主要原因之一，失语症是脑卒中相关损害的主要症状，发生率可高达21%~38%，常见于左半球脑卒中。失语症又可分为流利失语症和非流利失语症。非流利失语症通常由左额颞区脑卒中引起，主要表现为口头表达障碍以及语法、序词、句子、复述、命名、阅读和写作等不同程度的障碍，主要有Broca失语、完全性失语、经皮质运动性失语等类型。
重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种非侵入性脑刺激，可用于脑卒中后语言障碍的康复。目前的研究大多应用高频rTMS刺激左半球语言皮质区以提高其皮质兴奋性，或应用低频rTMS刺激右半球语言镜像区以降低其对左半球皮质的经胼胝体抑制作用。间歇性theta节律刺激(intermittent theta burst stimulation, iTBS)是一种经颅磁刺激干预模式，其高脉冲频率通常为50Hz，能在刺激区域诱导皮质兴奋性效应。iTBS能够改变受刺激部位的皮质兴奋性，以及其周围甚至连接较远区域的兴奋性。本研究将iTBS应用于脑卒中后非流行性失语症患者，探讨其治疗效果以及相关机制。
二、资料与方法
1、一般资料
2021年8月至2022年8月，连云港市第一人民医院康复医学科脑卒中后非流利性失语住院患者50例，均符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病会议制定的《各种脑血管病诊断要点》标准，CT或MRI确认为左半球(优势半球)首次卒中。
纳入标准：①右利手，发病后经中国康复研究中心汉语标准失语症检查量表(China Rehabilitation Research Center Standard Aphasia Examination, CRRCAE)评定为非流利性失语；②病程2周~6个月；③汉语为第一语言，文化程度在小学以上；④能够独立保持坐姿30 min以上，可配合完成语言功能评估，无明显记忆和智力障碍；⑤患者或家属签署知情同意书。
排除标准：①并发其他神经退行性疾病，如帕金森病等；②应用改变大脑皮质兴奋性的药物(抗癫痫药物)、安眠药、苯二氮䓬类药物等；③有精神异常史；④癫痫；⑤严重心、肝、肾功能障碍或其他严重身体疾病；⑥昏迷，不能配合检查和治疗；⑦听觉或视觉缺陷可能影响评估和治疗；⑧根据安全指南，体内有金属异物或体内植入其他电子设备不宜行 rTMS治疗。
随机数字表法分为假刺激组和iTBS组，各25例。患者由于病情变化等原因导致假刺激组脱落2例、iTBS组脱落3例。最终假刺激组纳入23例，iTBS组纳入22例。两组性别、年龄、受教育年限、卒中类型、病程和失语症类型无显著性差异(P>0.05)。见表1。
2、方法
两组均接受常规一对一语言训练。iTBS组接受iTBS，假刺激组接受假刺激。
2.1 iTBS
采用经颅磁刺激仪，“8”字形磁刺激线圈，线圈与头皮相切。电刺激部位左侧半球Broca 区(左半球额下回后部)，即中线额下Fz与左下颞T4的连线和中线中央Cz与左前额F8连线的交点位置。磁刺激强度为80%静息运动阈值，丛内频率50Hz，丛内脉冲3，丛间频率5Hz，丛内个数10，重复20次，间歇8s，脉冲总数600，刺激时间200s。每天1次，每周6d，共4周。
假刺激：将线圈与患者颅骨表面垂直，患者能够听见磁刺激器的声音，刺激部位、参数、持续时间与iTBS组相同。
2.2 语言训练
①口语表达训练：从口型模仿单音节发音训练开始逐渐过渡至单字、单词、短语。②命名练习：利用黑白字卡训练患者日常生活中高频词的命名，可以利用补全、提示等技术。③列举训练：患者命名能力提高后，可以让患者进行列举练习，如列举水果、日常用品、家具、交通工具等。④记忆跨度训练：采用黑白字卡进行2/6、3/9等的记忆跨度练习，逐渐增加患者的训练难度。⑤实用交流能力训练：模拟生活场景，让患者进行实际交流对话练习。
两组均在经颅磁刺激后立即进行语言训练，每次30min，每天1次，每周6d，共4周。
3、评价指标
3.1 血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)
治疗前、治疗4周后采集患者晨起空腹外周静脉血，离心、分离血清，-80℃保存。采用双抗夹心ELISA法在酶标仪测定BDNF含量。
3.2 语言功能评估
治疗前后采用CRRCAE进行语言功能评估。针对脑卒中后非流利性失语的特点，选择听理解、复述、命名、朗读和总分，每个项目采用6分制。分值越高，语言功能越好。
3.3 临床疗效
采用波士顿诊断性失语症测验(Boston Diagnostic Aphasia Examination, BDAE)对失语症程度进行分级，并对疗效进行评价。BDAE设计全面，应用广泛，既可以对失语症进行分类，又可以明确患者失语症的严重程度。等级越高，程度越轻。
疗效评价标准：①显效：治疗后，BDAE分级提高≥2级；②有效：治疗后，BDAE分级提高1级；③无效：治疗前后，BDAE分级无变化甚至降低。
三、结果
1、BDNF
治疗前，两组血清BDNF水平无显著性差异(P>0.05)。治疗后，两组血清BDNF水平均显著升高(P<0.001)，iTBS组血清BDNF水平显著高于假刺激组(P<0.001)。见表2。
2、语言功能
治疗前，两组CRRCAE听理解、复述、命名、朗读、总分无显著性差异(P>0.05)。治疗后，两组听理解、复述、命名、朗读、总分均显著提高(P<0.001)，且iTBS组各项指标显著优于假刺激组(P<0.001)。见表3。
3、临床疗效
iTBS组治疗后总有效率82%，高于假刺激组的65% (P<0.05)。见表4。
四、讨论
脑卒中后语言功能恢复的机制主要与语言功能区的重组有关，功能重组的神经可塑性变化在未受损的右侧半球与受损的左侧半球均可发生。右侧额下回三角部的激活可能为无效代偿。目前对于脑卒中后非流利性失语症患者大多采用低频经颅磁刺激抑制右侧额下回三角部，应用高频经颅磁刺激治疗脑卒中后非流利性失语的研究较少。
左侧半球受损后病灶周围区域的代偿功能与失语症的恢复有关，在亚急性期和慢性期，左侧病灶周围、残留区域的激活是主要的神经激活模式。对于左侧大脑半球的激活，主要应用高频经颅磁刺激作用于左侧额下回。
iTBS短时间内可诱导稳定的长时程兴奋，提高左侧皮质的兴奋性，增强大脑可塑性。本研究显示，iTBS联合语言训练可改善脑卒中后非流利性失语患者的语言功能，其效果优于单纯的语言训练。Huang等发现，接受2周经颅磁刺激后，患者言语流畅性显著改善，功能磁共振信号显示，言语功能改善与左半球额颞顶叶语言网络激活有关。应用iTBS后，8例慢性失语症患者的言语流利性得到改善。还有研究表明，iTBS治疗脑卒中后失语症患者，患者的听理解、词语匹配、听执行指令均得到改善，功能磁共振显示主要与患者的左侧颞上回激活有关。
iTBS治疗脑卒中后失语的主要机制可能为通过引起突触前钙离子内流，从而产生易化作用，并且产生稳定的长时程兴奋，激活脑BDNF/TrkB信号通路，上调多种基因、蛋白的表达，提高突触可塑性，并可影响远隔区域的语言功能区。经颅磁刺激治疗后，抑郁症患者外周血中BDNF水平升高，这可能是经颅磁刺激治疗机制之一。
BDNF是大脑内含量最多的神经营养因子，主要位于与认知、语言功能密切相关的前脑区。BDNF主要促进发育期神经元的生存、生长、分化，在成年期中枢神经系统调节多个脑区的突触传递及突触的可塑性，并可以改善言语、记忆、逻辑思维等脑高级功能。经过低频 rTMS后，脑卒中后非流利性失语患者的言语功能改善，BDNF含量明显增高。
外周血BDNF浓度变化可以反映脑内BDNF浓度变化。本研究发现，iTBS可能通过激活 BDNF，提高突触可塑性，优化语言功能区的重组功能，改善失语症患者的语言功能。
语言训练是改善患者交流能力的有效措施。假性经颅磁刺激发出的声音以及治疗环境对部分患者可能具有安慰剂效应。
本研究样本量偏少，未来还需继续扩大样本量，研究不同模式经颅磁刺激对脑卒中后失语症的治疗效果，还可以采用影像学方法进行深入研究。
五、结论
iTBS可以改善脑卒中后非流利性失语症患者的言语功能，包括听理解、复述、命名、朗读等方面，言语功能改善机制可能与脑内BDNF含量升高有关。
注文章出处：蒋孝翠,刘臻,苏清伦等.间歇性Theta节律经颅磁刺激对脑卒中后非流利性失语的影响.[J].中国康复理论与实践.2023.29（7）:839-843.