学术前沿

重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）在青少年（15~24岁）中的终生患病率约为11.0%，显著损害学业、工作与人际功能。一线治疗为抗抑郁药、心理治疗或其联合，但估计30%~50%的青少年患者对常规治疗反应不足，且青少年使用抗抑郁药与自杀意念及行为等不良反应相关，因此亟需替代性干预。重复经颅磁刺激（rTMS）对成人MDD有效，其中的theta爆发式刺激（TBS）疗效与常规rTMS相当，而单次治疗时间大幅缩短。动物与人体研究提示，TBS通过影响中间神经元群体改变皮层抑制，并可改变远离刺激部位的γ-氨基丁酸（GABA）浓度，其变化幅度与该远端部位同刺激部位的基线功能连接相关；而抑郁本身存在GABA功能缺陷。但既往TBS神经生理研究多针对健康成人、仅施加短程刺激，尚无研究考察TBS治疗青少年抑郁时的神经生物学效应，尤其是治疗前后多脑区TMS诱发电位（TEP）的改变及其与临床改善、基线功能连接之间的关系。

在开放标签临床试验中，对青少年MDD患者实施为期2周的双侧背外侧前额叶（DLPFC）TBS干预，目的为：（1）检验治疗前皮层抑制性指标N45成分（与GABA-A能神经传递相关）是否与治疗反应相关，即假定基线中间神经元激活水平越高、疗效越好；（2）明确TBS是否改变刺激位点及远端位点的TEP；（3）考察远端位点TEP的变化幅度是否与其和刺激位点的基线静息态功能连接相关。

研究为开放标签2周TBS治疗试验（NCT02472470），纳入16例青少年MDD患者与16名年龄匹配的健康青少年。MDD组接受10次治疗（每天1次、每周5天、共2周），每次于左侧DLPFC施加1800个间歇性TBS（iTBS）脉冲、右侧DLPFC施加1800个连续性TBS（cTBS）脉冲，两侧先后顺序随机。该方案依据既往研究显示2周双侧TBS抗抑郁效应最强（优于cTBS、iTBS与假TBS）；选左iTBS、右cTBS则分别基于左DLPFC活动低下、右DLPFC活动过强的证据。

TMS-EEG检测借助个体MRI经神经导航（Brainsight）定位线圈，分别在基线及干预结束后（MDD组于治疗结束后1周内、健康对照约2周后）进行，刺激双侧DLPFC、运动皮层与顶内沟（IPL）六个位点，分别代表额顶网络、感觉运动网络与默认模式网络。脑电采用64导Synamps 2系统，参考电极置于Cz后方，所有电极阻抗≤5 kΩ，DC模式采集，采样率20kHz，以EEGLAB与TMSEEG工具箱预处理。分析P30、N45、P60、N100、P200成分，对应时间窗依次为15~35、30~50、50~70、70~120、150~250 ms。统计采用2×2混合设计（组别×时间），先检验交互效应、再检验简单效应与主效应，全脑电极经聚类非参数置换检验校正多重比较（p<0.05，FieldTrip），并与汉密尔顿抑郁量表（HRSD-17）、贝克抑郁量表（BDI）、维度快感缺失评定量表（DARS）评分做Pearson相关；另对部分患者施加假刺激TMS-EEG条件以排除感觉与听觉伪迹，并以Brainstorm做源重建、以CONN分析基线静息态功能磁共振数据。

1. 临床疗效：16例青少年MDD的HRSD-17由22.00±2.68降至13.44±5.15（p<0.001），BDI-II由37.81±8.07降至25.38±13.66（p=0.001），DARS由43.81±16.65升至49.69±20.34（p=0.009），抑郁症状与快感缺失均显著改善（该试验的临床疗效已由另文报告，本文重点考察其神经机制）。

2. 组间差异：聚类置换分析共发现3个组别主效应与1个交互效应。左侧DLPFC的P30（正聚类p=0.009；负聚类p<0.001）与P200（正聚类p=0.002；负聚类p=0.0075）存在组别主效应，右IPL的P60亦存在组别主效应（负聚类p=0.0060）。

3. 治疗前后变化：仅右IPL的N45出现显著的组别×时间交互（正聚类p=0.0245）；简单效应检验显示MDD组治疗后右IPL N45显著减小（负聚类p=0.0035），其余简单效应均不显著。左（n=7）与右（n=6）DLPFC假刺激条件下，所有TEP均无显著变化。

4. 与临床改善的相关：基线左DLPFC N45与HRSD-17减分显著相关（正聚类p=0.007、平均聚类r=0.70；负聚类p=0.024、平均聚类r=−0.68），而与BDI、DARS评分无显著相关。

5. 与基线功能连接的相关：右IPL N45的变化与右DLPFC-右IPL基线功能连接呈负相关（负聚类p=0.022、平均聚类r=−0.72），左DLPFC-右IPL基线连接则无显著关联。探索性分析显示，左DLPFC N100的变化与其同右DLPFC的基线连接负相关（负聚类p=0.0045、平均聚类r=−0.72）；右DLPFC P200的变化与其同左DLPFC的基线连接相关（正聚类p=0.0015、平均聚类r=0.64；负聚类p=0.024、平均聚类r=−0.65）；左IPL及双侧感觉运动区均无关联。

6.源定位：右IPL N45减小的源主要位于左侧岛叶环状沟上部与左侧顶内沟

基线左DLPFC的N45（反映GABA-A能抑制）有望作为青少年抑郁TBS治疗反应的预测标志物，提示DLPFC GABA能系统的完整性可能与TBS疗效相关；2周双侧DLPFC TBS可降低远端右IPL的N45，说明其神经生理作用具有网络水平特征，且远端位点神经生理改变的幅度取决于该位点与刺激位点之间的基线功能连接。

研究局限：未设假治疗对照臂；iTBS与cTBS的效应无法分离；样本量小，检验效能不足以发现中小效应；TEP与神经递质系统的联系为间接推断，且TEP可能受感觉与听觉伪迹影响（本研究以假刺激条件结果为阴性作为间接支持）。

出处：Dhami P, Atluri S, Lee J, Knyahnytska Y, Croarkin PE, Blumberger DM, Daskalakis ZJ, Farzan F. Neurophysiological markers of response to theta burst stimulation in youth depression. Depress Anxiety. 2021;38(2):172-184. DOI: 10.1002/da.23100. PMID: 33001549; PMCID: PMC8143862.