BRAIN SCIENCE
学术前沿
10Hz高频重复经颅磁刺激对脑卒中患者上肢运动功能康复的meta分析
一、背景
《中国卒中报告》指出我国卒中患病率约为1114.8/10万，年发病率为246.8/10万，死亡率为149.49/10万，我国已成为全球卒中终身风险最高和负担最重的国家。卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损害的一组疾病，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点，研究显示，即使经过康复治疗，也有55%-75%患者遗留不同程度的上肢运动功能障碍和生活能力下降。卒中后传统的康复治疗包括作业疗法、强制运动、物理治疗等，尽管多种疗法应用于卒中后上肢功能恢复，但效果仍不理想。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetie stimulation，rTMS）是在大脑皮层某一特定部位进行反复磁刺激，产生一系列兴奋或抑制性神经元，以弥补神经功能的缺损，国外指南将其用于卒中后上肢功能恢复Ⅱ类推荐，既往研究证实1Hz低频rTMS以及单纯rTMS改善卒中后上肢功能的疗效，近年来，高频重复经颅磁刺激应用愈发广泛，故本研究系统评价10Hz-rTMS对脑卒中患者上肢运动功能恢复的疗效，为临床应用提供参考。
二、资料与方法
（1）纳入标准
研究类型：公开发表的10Hz-rTMS治疗脑卒中患者上肢运动功能障碍的随机对照试验。
研究对象：符合《各类脑血管疾病诊断要点》或《2021AHA/ASA指南：卒中和短暂性脑缺血发作患者的卒中预防》诊断标准，确诊为脑卒中；患者的年龄、性别不限。
干预措施：对照组采取常规康复疗法（包括作业疗法、神经发育疗法、针灸疗法、强制运动、有氧训练、等速肌力训练、拮抗肌力训练、肌肉牵张训练、引导式训练、关节松动术、关节被动运动等）或联用10Hz经头颅假刺激；观察组在对照组的基础上联用10Hz-rTMS。
（2）排除标准
①非RCT实验；
②合并其他疾病如肿瘤及严重肝、肾功能不全等；
③研究方案不合理、数据错误或不全及统计方法不恰当的文献；
④综述、会议报道、病例报道；
⑤无诊断标准或不符合国内外公认的脑卒中诊断标准；
⑥重复发表的文献仅选取数据最全的一篇。
（3）结局指标
①Fugl-Meyer运动功能评估量表（fugl-meyer motor assessment，FMA）；
②运动诱发电位（motor evoked-potential，MEP）潜伏期；
③中枢运动传导时间（central motor conduction time，CMCT）；
④改良Barthel指数（modified barthel index，MBI）。
（4）文献检索策略
检索中文（知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统）和英文（Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science）数据库中10Hz rTMS治疗脑卒中患者上肢运动功能障碍的RCT。
文献筛选与资料提取：2名研究员独立筛选与提取资料，若有争议则通过第3位评价者裁决。首先，将检索题录入EndNote系统排除重复文献；然后阅读题目剔除明显不相关文献，阅读摘要排除非RCT实验；最后阅读全文，根据纳入排除标准，确定纳入文献。提取基线资料（题目、第一作者、发表时间、例数、年龄、性别、干预措施、对照措施、病程）和结局指标。
文献质量评价：工具采用Cochrane文献质量评估工具，评估包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法设置、结局数据不完整、选择性报告研究成果以及其他偏倚七个条目，每个条目分为3个等级（低风险、未确定和高风险）。
（5）统计学方法
资料提取后采用RevMan5.4.1软件进行分析，二分类变量用比值比（OR）或危险比率（RR），连续性变量采用均数差（MD）表示效应值，两者均以效应值及95%置信区间（CI）表示。应用X2检验分析各研究结果间的统计学异质性，当P>0.1且I2<50%，各项研究结果间统计学异质性低，采用固定效应模型反之，则采用随机效应模型，并作亚组分析或敏感性分析，最后绘制漏斗图来进行分析判断是否存在发表偏倚。
三、结果
1、文献检索结果
初检文献897篇，中文662篇，英文235篇；经过筛选，最终得18篇，中文文献16篇，英文文献2篇。见图1。
2、纳入研究的基本特征：
本研究纳入病人1045例，均为住院病人，其中最小样本量30例，最大样本量140例，观察组531例（50.81%），对照组514例（49. 19%）。纳入文献基线资料经未发现组间差异（P>0. 05）。见表1。
3、纳入文献偏倚风险评价：
纳入研究的18篇文献均为RCT，文献研究基本资料齐全。其中，16项研究提及“随机”字样，其中的12项研究采用随机数字表法，1项研究采用电脑软件随机分组，1项研究使用信封随机分配，其余2项研究未描述具体随机方法；2项研究采用分配隐藏，只有1项研究采用双盲，8项研究提及对结果评价者施盲，其余文献均未提及分配隐藏和盲法，故可能存在实施偏倚纳入研究结局数据均完整；所有研究均未对退出或失访的情况进行报道。见图2。
4、Meta分析结果
（1）治疗后FMA水平：
15项研究报道了治疗后FMA水平。各研究间有统计学异质性（P<0.00001，I2=82%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后FMA水平显著高于对照组[MD=8.56，95%CI（6.59，10.54），P<0. 00001]。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，分别依次剔除了15个研究，其I²值仍较大，证明结果较稳健。见图3（A）。
（2）治疗后MEP潜伏期水平：
8项研究报道了治疗后MEP潜伏期水平。各研究间有统计学异质性（P=0.0002，I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后MEP潜伏期水平显著高于对照组[MD=-0.76，95%CI（-1.16，-0.36），P=0.0002]。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，依次剔除了7个研究，当剔除刘超猛时，此时I²=29%，P=0.21，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后MEP潜伏期水平显著高于对照组[MD=-0.35，95%CI（-0.47，-0.23），P<0.00001]。见图3（B）。
（3）治疗后CMCT水平：
7项研究报道了治疗后CMCT水平。各研究间有统计学异质性（P<0.00001，I²=97%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后CMCT水平显著高于对照组[MD=-1.06，95%CI（-1.63，-0.49），P=0. 00003]。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，分别依次剔除了7个研究，其I²值仍较大，证明结果较稳健。见图3（C）。
（4）治疗后MBI水平:
9项研究报道了治疗后MBI水平。各项研究间统计学异质性低（P =0.25，I2=22%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后MBI水平显著高于对照组[MD=9.29，95%CI（7.42，11.16），P<0.000001]。见图3（D）。
（5）安全性指标：
共有6项研究报道了不良反应的发生情况，其中2项研究报道未出现不良反应，4项研究报道患者出现不同程度的不适症状，共有6人，均出现在治疗组，主要表现为眩晕、一过性头痛、面部潮红、头皮麻木感、轻微恶心，均未经过特殊处理症状缓解，未退出试验。所有患者均未出现癫痫症状。
（6）发表偏倚分析：
对10Hz-rTMS改善脑卒中患者FMA水平进行漏斗图分析，结果显示，分布不完全对称，表示可能存在潜在的发表偏倚风险。见图4。
四、讨论
脑卒中后上肢功能障碍患者的康复以作业疗法、强制运动、有氧训练、等速肌力训练、拮抗肌力训练、肌肉牵张训练、引导式训练、关节松动术、关节被动等运动疗法为主，但受患者个体差异、病情复杂多变的影响，单纯运动康复很难恢复患者运动功能，尤其是上肢精细运动功能的恢复难以达到预期，导致生活质量欠佳。研究已证实大脑皮层M1区为上肢运动的共同通道，一项纳入112项实验的meta分析证明，中风后患侧大脑半球的M1区兴奋性低于未受影响半球和健康大脑的M1区，通过10Hz-rTMS刺激患侧大脑半球M1区可以提高患侧侧半球兴奋性，维持双侧皮层抑制及兴奋间的平衡机制，进而恢复双侧上肢活动的灵敏性，在临床上具有重要意义。
FMA是按照脑损伤的运动功能恢复过程以及脑损伤六阶段理论设计的，是最早应用于脑损伤运动功能恢复过程的评定的量表；MBI评定项目包括行走、上下楼梯、进食、洗澡、穿衣、控制大小便、用厕、转移、行走、修饰十项内容，用来评定卒中患者日常生活能力，预测未来恢复情况的指标；MEP是指刺激患者大脑M1区，通过记录对侧靶肌运动复合电位，来检查运动神经从皮质到肌肉传递的完整性和同步性，MEP潜伏期即记录从刺激开始到出现运动反应的时间；CMCT是刺激从大脑皮质到脊髓α前角神经元传导时间，即皮质潜伏期与脊髓潜伏期之差，当运动传导通路发生梗死时，表现为MEP潜伏期延长，CMCT波幅降低。Meta分析结果显示，与对照组相比，观察组患者治疗后FMA和MBI水平升高，CMCT和MEP潜伏期水平降低，差别均具有统计学意义，证明10Hz-rMIS可显著改善脑卒中患者上肢运动功能，提升患者日常生活能力，加快患者上肢运动反应的灵敏度。纳入的指标中，患者FMA水平和CMCT水平存在统计学异质性，故采用随机效应模型，对异质性采用敏感性分析，依次剔除15个研究，其异质性变化较小，证明结果较稳健可靠；治疗后MBI水平结果异质性低（I2=22%），采用固定效应模型分析，结果具有统计学意义；治疗后MEP潜伏期结果具有统计学异质性，采用敏感性分析异质性来源，当剔除当剔除刘超猛的研究时，纳入研究异质性明显降低（I2=29%），故采用固定效应模型分析，显示结果具有统计学意义，进一步分析异质性来源可能是刘超猛的研究缺乏明确的病程时间，纳入研究的男女比例差别过大，未对受试者、干预者和评价者施盲等原因造成的，所以更加严谨的设计是未来研究的一个方向。共有6项研究报道了不良反应的发生情况，对不良反应发生率仅作描述性分析，共有6人出现不同程度的症状，均出现在治疗组，均未经过特殊处理症状缓解，未退出试验，表明10Hz-rTMS治疗卒中后上肢运动障碍患者的安全性较好。
本研究证实了10Hz-rTMS刺激患者大脑半球M1区可明显改善卒中患者上肢运动障碍，这与Boomzaier J的研究相一致，作用机制可能与脑组织缺血适应、神经保护、神经重塑、血管生成或者抗凋亡等分子机制相关，Baek A发现10Hz-rTMS通过激活细胞外信号调节激酶和AKT信号通路促进细胞增殖，抑制OGD/R损伤细胞的凋亡，Guo Z研究显示10Hz-rTMS通过调节患侧皮质脊髓束和运动相关的灰质皮质来达到改善脑卒中患者的运动功能。此外，高频rTMS可通过调节大脑皮质下神经递质的浓度和分布，改善患者锥体外系功能，国外研究通过用改进的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对小鼠脑内27种游离氨基酸和单胺类物质其代谢物的变化进行定量研究，发现10Hz-rTMS可升高小鼠体内多巴胺和5-HA浓度和含量。有研究认为，10Hz-rTMS对卒中后患者上肢功能的恢复与体内多种具有神经保护和组织修复的基因表达也是密不可分的，Chang WH指出，10Hz-rTMS通过影响皮质脊髓束的完整性以及脑源性神经营养因子（BNDF）基因型的表达来改变上肢FMA功能评分，最新研究显示，10Hz-rTMS可能通过MAPK通路加快神经干细胞的增殖和神经元的分化来缓解脑出血后模型小鼠的肢体症状。
本研究局限性体现在以下方面：
①文献纳入不够全面，诸如会议论文、增刊以及部分灰色文献无法获取，可能造成潜在的文献发表偏倚；
②纳入的研究样本量少，文章论证性降低；
③纳入文献普遍未对患者和操作者施盲，实验设计未遵循分配隐藏原则，会导致实施偏倚；
④纳入研究的观察时间从5d至3个月不等，一方面存在治疗效果的偏倚，另一方面远期疗效及不良反应未知；
⑤纳入的研究仅有六篇文献对是否发生不良反应进行报道说明，因此长期应用10Hz-rTMS改善卒中后上肢运动障碍患者的安全性需要高级别循证医学证据证实。
注文章出处：李吉旭,张林,郭延林等.10Hz高频重复经颅磁刺激对脑卒中患者上肢运动功能康复的meta分析.[J].检验医学与临床.2022.28（10）:1712-1719.