临床文献

最新的脑卒中康复指南表明无创脑刺激技术可以改善脑卒中患者的复杂注意力和记忆力。经颅磁刺激(TMS)作为一种安全有效的无创脑刺激技术，能够基于电磁感应产生无痛电流刺激脑神经细胞，从而通过持续的神经功能修复来改善认知功能。根据脉冲的形式，TMS可分为多种模式，临床常用的模式有rTMS和TBS。与传统的rTMS方案相比，TBS具有应用强度低、治疗时程短、成本效益高等优势，近年来受到众多学者的关注。TBS以丛状刺激为特点，每200ms以50Hz丛内频率发出3个脉冲丛。目前常用的TBS模式包括起兴奋作用的间歇性 TBS(iTBS)和起抑制作用的连续性 TBS(cTBS)这两种。在iTBS中，每10s给予10个持续2s的短序列，重复20次，共计600个刺激脉冲；在cTBS中，连续给予100或200个脉冲，持续20 s或40 s，同样也是600个脉冲。

目前研究认为TBS的作用机制可能为：

①TBS可通过调节突触可塑性来增强或改变认知能力。突触可塑性是导致学习和记忆的最重要的生物学机制，而长时程增强(LTP)是与学习和记忆相关的主要神经生理因素。并且认知障碍相关机制的研究表明，LTP样效应的改变与认知功能的改变有关。

②TBS可通过诱导Theta波振荡来增强或改变认知过程。研究显示TBS能够在刺激部位的局部和远程区域立即诱发大脑中的Theta波振荡，这与认知具有深刻的功能相关性。并且Theta波对TBS刺激频率有特异性，通常在刺激停止后持续几百毫秒，说明TBS可通过在大脑皮质诱导频率特异性的Theta波振荡反应影响认知相关的大脑网络的活动。

③TBS可通过对海马记忆相关活动的影响来促进人类记忆的有效形成。研究显示海马体通过与分布式大脑网络的相互作用来支持情景记忆。Hermiller等测试了TBS对海马和内侧颞叶临近皮质的影响，并通过功能性磁共振成像(fMRI)观察到以海马网络为目标的短波TBS增加了目标的活动，这表明TBS刺激对与记忆相关的海马神经活动有直接影响，并支持theta节律在影响海马记忆功能方面具有相对优势。

④TBS可通过诱导大脑皮质激活来促进认知功能的改善。Yu等探索了iTBS治疗PSCI的激活模式和神经机制，根据功能性近红外光谱技术(fNIRS)显示的数据发现iTBS干预后皮质区域激活显著增加，包括左额极皮质(FPC)和左眶额皮质(OFC)，其中FPC与高级认知功能有关，包括解决问题、推理和情景记忆检索，OFC是控制执行功能特定方面的前额叶回路之一，负责决策，提示iTBS可以促进由FPC和OFC介导的认知表现的改善。

背外侧前额叶皮质(DLPFC)是TBS的常规治疗靶点之一，究其原因可能是DLPFC是改善认知功能的最佳刺激部位。还有不少临床研究证明后顶叶皮质(PPC)在TBS改善脑卒中后单侧空间忽略(VSN)中的康复潜力。此外，额下回(IFG)、额上回(SFG)和右半球三角部(rPTr)这些靶点通常用于脑卒中后失语症(PSA)的治疗，已有不少临床试验证实这些刺激靶点对改善PSA患者的语言能力有效。

2.1 单侧空间忽略 

VSN在脑卒中幸存者中十分常见，对患者进食、修饰等日常生活带来诸多不便，大大降低患者的生活质量。以往的神经康复技术如视觉和触觉探索训练等虽然可以减轻患者的忽视程度，但Bowen等认为没有足够的证据证明这些技术对VSN患者日常行为的恢复有积极影响，并且干预后的效果持续存在。TBS能够改善VSN患者日常生活中的行为障碍，而且还具有应用时间短、治疗效果持久等优势。

Cao等对患者的左DLPFC应用600脉冲、强度为80%静息运动阈值(RMT)的iTBS，经10d治疗后发现iTBS组的忽视程度明显减轻。Nyffeler等每日对右半球卒中患者的病灶对侧PPC上应用801脉冲的cTBS治疗，经6周治疗后发现与对照组相比，cTBS干预后患者的忽视严重程度明显减轻。Koch等连续2周采用cTBS干预VSN患者的左PPC，发现与对照组相比，cTBS治疗后左侧顶叶-额叶回路的高兴奋性有所降低，促进了患者功能的恢复。Cazzoli等的研究同样支持了cTBS改善卒中患者忽视障碍的有效性，此外还发现cTBS治疗能够促进VSN患者日常行为的恢复。Yang等将38例VSN患者随机分为1Hz rTMS组、10Hz rTMS组、cTBS组和对照组，连续2周在患者病灶对侧 PPC上应用80%RMT的rTMS，结果显示干预组的认知功能均明显改善，并且根据行为评分，cTBS组的患者在治疗结束后1个月的疗效最好，其次是1Hz和10Hz rTMS组。

综上，TBS对VSN具有改善作用，其中cTBS的疗效相对更确切，这可能是由于右侧半球在人类视空间注意力的分布中占有优势，临床上以右脑损伤引起的左侧空间忽视更为常见，并且基于半球间竞争模型，cTBS能够抑制左侧半球的病理性高兴奋性，因此针对VSN功能恢复的cTBS研究较多，而iTBS的疗效仍值得深入研究。

2.2 卒中后失语症 

超过三分之一的脑卒中患者会出现失语症，给家庭和社会造成沉重的生活和经济负担。言语和语言治疗是促进PSA患者康复的常用手段，但由于这种行为疗法在治疗神经系统疾病方面是间接的，其治疗效果往往不充分。传统rTMS方案在卒中后语言康复领域表现出不错的疗效，但有研究发现rTMS治疗后受试者可能会出现头痛、恶心等症状，甚至会诱发癫痫。TBS是一种更有针对性和直接的治疗技术，并且有研究表明TBS能够在一定程度上减少副作用的发生。

Szaflarski等每日对慢性脑卒中患者的左半球IFG施加共600脉冲的iTBS治疗，发现经过3周治疗后iTBS组的波士顿命名测验(BNT)得分明显提高且优于对照组。Allendorfer等每日对患者左半球残存语言反应皮质施加共600脉冲的iTBS治疗，发现经过3周治疗后iTBS组的BNT评分与对照组相比明显提高。Zheng等连续3周在右SFG后部上对亚急性PSA患者每日施加600脉冲的cTBS刺激，发现治疗后cTBS组的命名能力明显改善，还观察到语言功能恢复的机制可能与右侧额叶-丘脑-小脑回路的抑制和颞顶叶神经可塑性的增加有关。Ren等的研究同样支持了在SFG上应用TBS对PSA患者的疗效和安全性。Harvey等观察rPTr的cTBS对慢性PSA患者命名能力的影响，他们发现cTBS在语音获取水平上提高了患者的图片命名能力。

总之，上述临床研究支持TBS在卒中康复中的疗效，TBS对PSA的治疗表现出极大的潜力。同时也存在一定争议，单靶点TBS一直是PSA研究的重点，未来的研究应该探讨多靶点

TBS刺激的疗效以明确最佳刺激靶点。

2.3 执行障碍 

约一半的脑卒中患者可表现为执行障碍，由于执行功能恢复慢，治疗周期长，严重影响患者的正常生活。认知训练和rTMS等传统治疗方法存在一定局限，如治疗时程较长、患者依从性较差等，其中认知训练还可能存在治疗效果的个体差异。TBS能在较短时间内诱导大脑更持久的兴奋性变化，缩短治疗时程，从而提高患者治疗的积极性。

Li等的研究发现iTBS治疗后患者的整体认知功能得到改善，其中iTBS组在执行功能方面改善更显著。田耕润等将90例脑卒中后执行障碍患者随机分为iTBS组、10Hz rTMS组和对照组，连续4周在患侧DLPFC上施加80%刺激强度的iTBS和高频rTMS治疗，结果显示试验组的执行功能均明显改善，其疗效相当，且iTBS治疗时间更短，患者依从性更高。Chu等采用iTBS干预PSCI患者的左DLPFC，发现经6周治疗后iTBS组与对照组相比患者的执行功能改善更显著。目前，cTBS对脑卒中后执行功能的疗效尚未见相关研究报道，故尚不明确cTBS对执行障碍是否也具有治疗意义。

总之，iTBS治疗脑卒中后的执行障碍有效且安全性好，而cTBS的康复效果仍有待于今后的探索。

2.4 记忆障碍 

记忆障碍是脑卒中后最常见的认知障碍之一，严重影响患者的生活质量。研究显示Theta波振荡与工作记忆过程有关，iTBS释放的特异性Theta波节律刺激可以促进

工作记忆过程的诱导。

Cai等每日对患者的左DLPFC施加共600脉冲的iTBS治疗，发现经过2周治疗后iTBS组的神经心理状态评估可重复测试和延迟记忆评分均较对照组明显改善，该研究证明了iTBS治疗PSCI在记忆功能方面有效。裴松等每日对PSCI患者的左DLPFC施加共1200脉冲的iTBS治疗，发现经4周治疗后干预组的正序记忆和倒序记忆评分均较对照组明显改善。

总之，iTBS干预有助于改善PSCI患者的记忆功能。与脑卒中后的其他认知康复领域相比，TBS在记忆障碍康复中的应用相对较少，尤其是cTBS的疗效尚需未来的开发与应用，iTBS的疗效仍需深入研究。

3.1 TBS联合认知训练 

认知训练在认知障碍的临床治疗中应用广泛，通过反复训练可以减缓或减少认知能力下降，但其效果因人而异，在一定程度上取决于患者的自我参与和配合。为探究TBS联合认知训练的疗效，Chu等每日对PSCI患者施加共600脉冲的iTBS刺激，发现经6周治疗后iTBS联合认知训练组的洛文斯顿作业认知评定量表和改良Barthel指数得分均明显改善且优于单独认知训练组。最近的一项研究借助fNIRS支持了iTBS联合认知训练对PSCI患者认知功能的疗效，提示iTBS可以通过改善脑网络连通性来提高患者的认知能力。Yu等每日对PSCI患者采用iTBS联合认知训练治疗，发现经过4周治疗后iTBS组的认知功能评分、上肢功能评分和步态参数均较对照组明显改善。

总之，iTBS联合认知训练在脑卒中认知康复中的疗效较为确切，而cTBS与认知训练的联合疗效仍需探索。

3.2 针对忽视康复的两种技术联合应用 

平滑追踪训练(SPT)作为一种重要的忽视治疗方法，患者被要求用他们的眼睛追踪从同侧半球到对侧半球的一系列刺激，对脑卒中后忽视康复有积极影响。为探究cTBS联合SPT治疗是否可以增强对VSN患者的疗效，Hopfner等在病灶对侧PPC上每日应用801脉冲的cTBS，治疗后发现与单独 SPT组相比，cTBS联合SPT组忽视的严重程度改善更明显。棱镜适应(PA)是另一种忽视治疗技术，通过视觉运动适应来影响感觉运动水平，以减少空间忽视的症状。Vatanparasti等采用PA联合cTBS干预VSN患者的左侧PPC，经2周治疗后发现尽管PA联合cTBS组与单独PA组相比没有增强对忽视的疗效，但联合治疗后患者在忽视症状和神经功能障碍方面均有改善。

综上，联合应用TBS和SPT在脑卒中忽视康复方面表现出一定的潜力，未来需要进一步的研究来评估这种治疗效果的时间稳定性。

最近的一项大样本回顾性研究证实TBS是一种有效安全的非侵入性治疗方法，其纳入的试验都没有报告任何严重的不良反应。Oberman等的研究发现TBS治疗期间报告的不良事件的一般风险与其他高频rTMS方案相当或更低，并且TBS治疗中最常见的不良事件(短暂性头痛和头晕)也是其他rTMS方案中最常见的，为证明TBS治疗的安全性提供了初步证据。Cotoi等纳入了9篇TBS对VSN疗效的研究，其中有5项报告了TBS治疗的安全性，并且没有疼痛、眩晕以及癫痫等副作用的报道，其余4项未提及TBS刺激是否引起不良反应。最新的国际rTMS安全指南总结出大多数TBS研究都没有出现任何严重的不良事件，证实了TBS技术的良好耐受性。未来的试验应记录详细的不良事件报告以便我们更全面地了解TBS治疗的安全性，并根据患者的个体差异制定个体化TBS治疗方案，从而提高TBS治疗的安全性。

TBS是一种安全有效的非侵入性治疗方法，可提高卒中后认知障碍患者的注意力、记忆力、语言能力、执行能力和日常生活能力。不少临床试验表明，相较于单一的药物治疗或传统的康复训练，联合运用TBS治疗可以带来更大的改善效果，这表明TBS对PSCI的临床治疗具有重要意义。此外，我们总结出TBS治疗PSCI的作用机制可能与诱导突触可塑性、Theta波振荡、海马记忆相关活动和大脑皮质激活有关，下一步的研究重点应放在将TBS与fNIRS、fMRI等脑成像技术相结合上，以便更深入地了解TBS的作用机制。