1.半球间竞争模型

半球间竞争模型是基于胼胝体抑制提出来的。胼胝体是连接左右大脑半球的横向纤维束集合而成的板状白质结构，其大部分神经纤维向两侧放射进入左右半球的皮质，将两侧半球同源区域联系起来，使大脑在功能上成为一个整体。半球间竞争模型认为，正常情况下，双侧大脑半球对应功能区通过胼胝体的纤维连接进行相互抑制，使大脑左右半球的神经兴奋性处于一种相对平衡的状态。但是脑卒中后，由于患侧半球的神经缺失和功能受损，其通过胼胝体对健侧半球对应脑区的抑制作用将会减弱，这导致健侧半球对患侧半球的抑制作用相对增强，从而打破了两侧大脑半球原本相对平衡的神经兴奋性，阻碍神经功能的恢复。基于该理论，脑卒中后增强患侧半球的神经兴奋性，或者抑制健侧半球的神经兴奋性均有利于促进功能恢复。因此，rTMS治疗脑卒中后上肢运动功能障碍时，采用HF-rTMS刺激患侧初级运动皮质(M1)区或者LF-rTMS刺激健侧M1区均是可行的方案。但是有研究发现，对于严重脑卒中的患者，患侧肢体运动功能的改善与健侧运动皮质兴奋性呈正相关，提示重度脑损伤患者运动功能的恢复可能取决于健侧M1运动皮质的兴奋性，因此，在健侧M1进行低频刺激对运动恢复的作用可能是有限的。

2.代偿模型

代偿模型是基于大脑结构可塑性提出来的。大脑结构可塑性包括突触可塑和神经元可塑。脑损伤后，一方面患侧半球病灶周围残存着功能相近的神经元，这些神经元可以通过功能重组、轴突出芽等方式增强或重新建立神经元之间的连接，从而代偿部分受损的功能；另一方面，健侧半球对应功能区也可通过增强功能连接和皮质重组对患侧的功能进行代偿。基于该理论，健侧M1的HF-rTMS比LF-rTMS更利于促进功能的恢复。但是，依据半球间竞争理论，若健侧半球采用HF-rTMS，健侧M1兴奋性的增加可能导致对患侧M1区的过度抑制，这可能会干扰皮质重组而不利于功能恢复。

3.双相平衡恢复模型

虽然在半球间竞争模型和代偿模型的指导下，rTMS在促进脑卒中功能恢复中取得了可喜的结果，但是这两种理论模型在健侧半球采用的rTMS方案上相互矛盾。研究发现，重度脑损伤患者健侧运动皮质兴奋性增加有利于促进运动恢复，而轻、中度损伤患者的运动恢复与健侧运动皮质兴奋性的降低有关，于是有学者在竞争模型和代偿模型的基础上提出了基于“结构保留度”的双相平衡恢复模型。该模型认为，遵循竞争模型还是代偿模型主要取决于脑损伤后皮质脊髓束(CST)解剖结构的保留程度和完整性：若脑损伤较轻，CST和神经环路的解剖结构保留相对较多，则遵循旨在恢复双侧半球神经兴奋性平衡的竞争模型可能更有利于促进功能恢复；而当脑损伤较重，CST及神经环路的解剖结构保留较少时，健侧半球同源功能区对患侧半球的代偿可能是至关重要的，这种情况下遵循基于神经可塑性的代偿模型则更有利于促进功能恢复。双相模型引入“结构保留度”的概念，将大脑半球间的平衡和功能恢复与损伤后的结构基础联系起来，对竞争模型和代偿模型的应用范畴做了相对圈定，化解了两者在健侧半球应该选择HF-rTMS还是LF-rTMS的矛盾。脑损伤的严重程度的衡量是当前的研究重点，虽然目前尚缺乏量化“结构保留度”的标准，但研究已经提出几种用于评估大脑损伤程度的方法。

1.CST的影像学评估

CST是支配肢体随意运动的下行传导通路，其纤维的完整性可以作为判断损伤程度的指标，也可以预测脑卒中后上肢功能的恢复。CST的结构完整性可通过磁共振弥散张量成像(DTI)的各向异性分数(FA)来反映。FA是定量评估白质微观结构(如轴突、髓鞘和微管)完整性的参数，CST内FA降低表明神经传导功能变差。研究发现，随着脑卒中患者FA值的下降，健侧LF-rTMS对运动功能的积极作用逐渐降低，健侧HF-rTMS则随着FA值的下降逐渐显示出促进作用，而在FA为0.46时，迎来两种方案的交汇点，由此将FA值为0.5作为区分轻度与重度卒中患者的临界值。Wang等研究也发现，对于CST完整性高(FA>0.5)的脑卒中患者，健侧LF-rTMS在改善上肢运动功能方面优于健侧HF-rTMS，而只有健侧HF-rTMS才能改善低完整性CST(FA≤0.5)患者的上肢运动功能。此外，CST结构的损伤程度也可以通过磁共振加权测量，当加权CST损伤负荷(wCST LL)≥7.0cm³时，意味着CST的损伤为重度损伤。

2.CST的神经电生理评估

运动诱发电位(MEP)是用于检测CST传导功能完整性的神经电生理指标，无法诱发患侧上肢MEP则提示存在广泛的CST损伤。Okamoto等研究发现，与能诱发MEP的患者相比，在急性期和亚急性期无法诱发MEP的脑卒中患者上肢功能恢复明显较差。尽管能诱发MEP的患者获得了更好的功能恢复，但中重度脑卒中且无MEP应答的患者，通过神经调控及运动康复训练后，部分患者仍可获得临床改善。综合影像学及MEP，即可从结构和功能上判断患者白质纤维束的完整性，推测脑损伤的严重程度。

3.功能量表评估

一些临床量表也可以用于判断脑卒中的严重程度。研究发现上肢Fugl-Meyer运动功能评定量表(FMA-UE)评分<26分的患者，其从健侧HF-rTMS治疗中的获益比健侧LF-rTMS更大，表明FMA-UE 分值为26可能是区分轻度和重度脑卒中的临界值。陈松美等的研究将FMA-UE<26分的患者定义为中重度脑卒中患者，同样也发现HF-rTMS刺激健侧前运动皮质背侧(PMd)的治疗效果要明显优于低频刺激健侧M1区。此外，还有研究将Fugl-Meyer运动量表总分<50分的患者定义为重度脑卒中患者，在健侧M1区采用10Hz rTMS干预的患者，其上肢的改善明显优于健侧M1区1Hz rTMS和假刺激患者。美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)将脑卒中分为轻度(NIHSS 0-5)、中度(NIHSS 6-15)和重度(NIHSS≥16)，也为脑卒中的损伤程度判定提供了参考，但有研究表明NIHSS量表在判断慢性脑卒中患者长期预后方面有所欠缺，建议将其用于评估急性期脑卒中的严重程度。

1.不同损伤程度的方案选择

依上所述，脑卒中上肢运动功能障碍患者rTMS方案的选择原则可以总结为：损伤较轻则以半球间竞争模型为主导，患侧采用HF-rTMS，健侧采用LF-rTMS；损伤较重则以代偿模型为主导，患侧和健侧均可采用HF-rTMS。一项研究纳入了95项临床随机对照试验，共计5016例脑卒中患者，通过FMA-UE、NIHSS、Wolf 运动功能量表(WMFT)与改良Barthel指数(MBI)分析不同rTMS方案的干预效果，结果表明不同rTMS方案对上肢功能的改善均优于假刺激，而患侧≥10Hz的rTMS方案在FMA-UE、WMFT和MBI得分累计概率排序中居首位，健侧 1Hz的rTMS方案在NIHSS评分中排名第二，表明无论是采用健侧低频还是患侧高频的脑卒中患者均能从rTMS的治疗中获益。进一步基于FMA-UE的亚组分析结果显示，轻度脑卒中(FMA-UE≥33分)患者无论采用健侧1Hz rTMS还是患侧≥10Hz rTMS，均能取得良好的治疗效果，并且不同的rTMS方案之间没有显著性差异；对于重度脑卒中组(FMA-UE<33)，患侧≥10Hz rTMS的治疗效果优于健侧1Hz rTMS，也优于患侧3-5Hz rTMS，提示患侧≥10Hz rTMS可能是轻度脑卒中、重度脑卒中第一推荐方案。王珍玉等的研究也得出类似结果，对于重度脑卒中患者，患侧≥10Hz rTMS的方案在FMA-UE、MBI评分方面优于其他方案。此外，健侧M1区5Hz和10Hz rTMS能改善重度脑卒中患者上肢运动功能，但是健侧1Hz rTMS对运动恢复没有显示出积极作用。

2.不同病程的方案选择

对于不同病程的脑卒中，rTMS的方案选择也有所侧重。研究显示，在急性期(7天内)和亚急性期组(<1个月)，与假刺激相比，健侧1Hz rTMS和患侧≥10Hz rTMS均能带来较好的治疗效果；Du等发现，患侧M1区10Hz-rTMS和健侧M1区1Hz-rTMS对急性期(平均病程5天)患者运动恢复的显示出不同神经塑性机制，并均促进了患者运动功能恢复，但只有患侧M1区的功能重组在长期运动恢复中显示出显著相关性。也有研究指出，患侧10Hz的rTMS和健侧1Hz rTMS结合，患者上肢功能改善明显优于单独使用HF-rTMS。而在脑卒中恢复期(>1个月)，患侧≥10Hz rTMS比健侧1Hz-rTMS对上肢功能的改善更为显著。最新研究分析指出，rTMS对于急性/亚急性期的脑卒中患者的运动恢复有持续积极的作用，这种效应尤其体现在基线时患有更严重脑卒中的患者中。脑卒中诱发的神经可塑性在损伤后前几周是一个关键时期，这强调了脑卒中干预时机的重要节点：为了最大获益，应尽早给予rTMS干预，以在脑卒中后的关键时期发挥损伤诱导的可塑性。值得注意的是，20-25Hz的rTMS可能会增加脑卒中癫痫发作的风险，因此对于急性期的患者，避免超过20Hz的rTMS治疗可能更安全。rTMS治疗脑卒中上肢运动功能障碍的方案选择策略总结见图1。

3.治疗频率选择

频率是决定rTMS治疗效果的主要参数。频率≤1Hz为低频刺激，一般用于脑卒中后的健侧大脑半球，能引起皮质兴奋性抑制。绝大多数关于rTMS治疗脑卒中上肢运动功能障碍的研究均选择1Hz作为低频治疗，也有研究发现健侧半球0.5Hz的rTMS对提高患侧皮质兴奋性的效果可能优于1Hz，但两者在对上肢运动功能的改善程度上并未出现明显差别，因此1Hz仍是当前应用最普遍的低频参数。相较于低频，高频范围的界定并不完全统一，一些研究认为频率>1Hz即为高频，但也有研究将频率≥5Hz划分为高频。在频率选择上，5Hz、10Hz和20Hz均是目前常用的高频参数。研究表明，这些高频作用于脑卒中患者的患侧皮质时，患侧半球的MEP振幅均表现出比对照组更好的改善水平，并且患者的上肢运动功能、手部力量和手部灵活性均能得到显著改善。还有少数研究用3Hz刺激患侧大脑，但是研究表明，无论是在脑卒中的急性期还是亚急性期，患侧半球3Hz的rTMS在促进上肢运动功能改善方面均不如健侧半球1Hz的rTMS显著。此外，两项meta分析均表明，频率≥10Hz的rTMS在提高MBI和FMA-UE评分上都优于其他高频参数，提示在采用高频刺激患侧半球的方案中，高于10Hz的高频刺激可作为改善脑卒中上肢运动功能障碍的首选刺激频率。在治疗强度上，无论是HF-rTMS还是LF-rTMS，大部分均采用80%-120%静息运动阈值(RMT)，但总脉冲数的选择范围较大，多数研究选择在600-2000脉冲之间。

4.治疗靶点选择

rTMS的治疗效果还依赖于刺激靶区的选择。健侧/患侧M1区是rTMS刺激最为常用的靶点，许多研究已经证实，健侧M1区LF-rTMS降低健侧大脑的兴奋性，患侧M1区HF-rTMS增加患侧半球的兴奋性，对改善亚急性和慢性脑卒中患者的上肢运动功能均显著有效，TMS的临床指南也推荐采用rTMS刺激M1区。前运动皮质(PMC)是脑卒中后大脑进行功能重组以促进上肢运动功能恢复的重要区域，周哲等在脑卒中患侧PMC采用5Hz的rTMS进行治疗3周后，患肢的肌张力下降，上肢运动功能明显改善。此外，PMd可能是另一个新型靶点，有研究在健侧PMd采用1Hz对亚急性期的脑卒中患者进行治疗后，患者的患侧手功能得到明显改善；而对于重度脑损伤的患者，5Hz刺激健侧PMd也能改善患侧FMA-UE，并且功能性近红外光谱显示健侧PMC-M1功能连接显著增加，而健侧M1-患侧M1的功能连接显著降低，提示高频刺激健侧PMd有利于激活重度脑损伤患者健侧PMC和M1的皮质兴奋性，加强健侧半球内、两半球间及皮质-皮质下环路的功能连接，从而促进上肢运动功能的恢复。运动辅助区(SMA)也是近年来研究较多的靶点。Zhao等的研究指出，与患侧M1区的rTMS相比，10Hz患侧SMA的rTMS有类似的运动功能改善，但在平衡功能恢复方面展示出更大的促进作用。rTMS治疗脑卒中上肢运动功能障碍的相关研究总结见表1。

虽然多数研究选择rTMS进行脑卒中上肢运动功能障碍的治疗，但是脑卒中的TMS方案是多样的。爆发模式脉冲刺激(TBS)是近年来用于改善脑卒中上肢运动功能障碍的一种TMS模式，具有低耗时、低刺激强度的优点。研究表明，患侧M1区的间歇性TBS(iTBS)方案可显著改善脑卒中后上肢的运动功能，降低患侧上肢的肌张力，从而提高脑卒中患者的日常生活活动能力；而Wei等研究也指出，健侧连续性TBS(cTBS)方案能缓解重度脑卒中患者的上肢痉挛状态，这提示TBS是继rTMS后又一种极具前景的TMS模式，并且联合应用rTMS和TBS进行多靶点刺激逐渐成为研究热点之一。此外，成对关联刺激(PAS)也是一种较新的TMS治疗方案，小脑-运动皮质PAS可改善脑卒中患侧手的灵巧性，外周-中枢PAS可缩短患侧 MEP 的潜伏期和中枢运动传导时间，提高上肢FAM评分，但是，目前关于PAS治疗脑卒中上肢运动功能障碍的研究较少，需要大样本的临床研究阐明其机制和有效性。

大脑的损伤程度是采用哪种神经恢复模型指导TMS治疗脑卒中的重要依据，因此，综合各方面资料对患者的脑损伤程度进行评估是必要的。尽管我们综述了一些初步判断脑损伤程度的方法，但是这些量化脑损伤的方法并不统一，比如一些研究将FMA-UE<26划分为重度脑损伤，另一些则认为FMA-UE<33(总分为66分)为重度脑损伤，因此，建立划分脑卒中严重程度的量化标准是未来研究急需解决的问题。此外，虽然脑卒中的rTMS方案应该是个性化的，但其总原则应当达成共识，期待更多研究明确不同损伤程度下，rTMS治疗脑卒中最有效方案参数，尤其在治疗频率、刺激靶点、最佳介入时期等方面形成共识，才能根据患者的具体情况制定最合适的治疗方案，为脑卒中上肢运动功能障碍患者提供更好的rTMS治疗。