BRAIN SCIENCE
学术前沿
磁休克治疗难治性抑郁：膝下扣带皮层-背外侧前额叶有效连接降低与海马激活减弱的TMS-EEG证据
一、研究背景
重性抑郁障碍是全球范围内疾病负担最重的精神疾病之一，其中约40%的患者在二线药物治疗后仍不能缓解，即为难治性抑郁障碍（treatment-resistant depression, TRD）。电休克治疗（ECT）被认为是治疗TRD最有效的方法，但其伴随的认知与记忆损害显著限制了患者对治疗的接受度。磁休克治疗（magnetic seizure therapy, MST）以脉冲磁场诱发癫痫发作，既往开放标签试验显示其抗抑郁疗效与ECT相近而认知副作用相对更轻。
从机制上看，膝下扣带皮层（subgenual cingulate cortex, SGC）被大量研究证实与重性抑郁的病理生理高度相关：PET研究显示SGC过度活动可随抑郁症状改善而恢复正常，且SGC与背外侧前额叶皮层（DLPFC）的功能连接已被反复证实与rTMS治疗后的症状改善相关。与此同时，ECT诱发记忆损害被认为与海马激活有关，但此前缺乏直接证据。由于MST的有效电场较为局限、对海马的直接激活较少，其认知副作用明显轻于ECT，但MST是否也通过海马途径影响认知，尚无直接电生理证据。
基于此，本研究将经颅磁刺激与脑电同步记录技术（TMS-EEG）与MST结合，利用显著电流散度（significant current scattering, SCS）量化DLPFC与SGC之间的有效连接，利用显著电流密度（significant current density, SCD）评估海马激活强度，同时刻画MST的疗效相关与认知副作用相关神经标记。
二、研究目的
（1）考察MST疗程后TRD患者DLPFC与SGC之间的有效连接（SCS）是否改变，并检验该改变是否与汉密尔顿抑郁量表评分的下降相关；（2）考察MST疗程后海马水平的TMS诱发激活（SCD）是否改变，并检验该改变是否与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的下降相关；（3）由此寻找可分别评估MST疗效与认知副作用的两个相互分离的神经生理标志物。
三、研究方法
研究对象为在加拿大CAMH（成瘾与精神卫生中心）参加MST开放标签临床试验（NCT01596608）的31例TRD患者（16例男性，平均年龄46.13岁，标准差11.04岁）。入组标准包括符合DSM-IV-TR重性抑郁障碍诊断、已转介ECT、年龄18~85岁、24项汉密尔顿抑郁量表（HRSD-24）总分大于21分；排除标准包括不稳定的身体或神经系统疾病、植入电子或金属装置、使用苯二氮类或抗惊厥药物、物质滥用、痴呆等。TMS-EEG记录在MST疗程前一周内及疗程结束后两天内各完成一次：采用64导脑电系统，采样率20kHz，低通滤波200Hz；每次在左侧DLPFC施加100个TMS脉冲，使用70mm蝴蝶形线圈（两台Magstim 200经BiStim模块连接），线圈置于F5电极上方并朝向AF3电极；刺激强度以能在右拇短展肌引出可靠1mV肌电读数为标准确定，即个体化运动阈值。数据按2 s分段预处理，剔除TMS伪迹、经独立成分分析去除眼动与肌电伪迹，1~80Hz带通、58~61Hz陷波，最后插值去除的电极并平均参考。
源定位在ICBM152通用脑模板上完成，划分皮层与皮层下（海马）区域，共15,000个体素，采用OpenMEEG几何头模型与sLORETA逆解算。SCS为SGC显著源与TMS刺激点之间的距离，SCD为给定区域显著源的电流密度，二者均在TMS脉冲后15~85 ms窗口内取平均。SGC按Destrieux图谱划分，海马按FreeSurfer图谱划分。统计上，为避免正态假设，前后比较采用Wilcoxon秩和检验，神经生理指标与临床量表变化的关联采用Spearman相关分析。
四、研究结果
临床方面：MST疗程后患者HRSD-24评分由基线29.05±5.55分（n=31）下降至19.00±10.43分（n=22），应答者比例45.16%，平均接受MST治疗18.80±7.40次。MoCA评分在疗程前后比较中未见显著差异（治疗前27.57±2.65，治疗后26.64±2.76，z=0.9778，p>0.32），即本研究神经生理亚组未出现显著认知功能下降。
神经生理方面：DLPFC与SGC之间的SCS在MST疗程后显著降低（治疗前2.0773±0.5852mm，治疗后1.6677±0.7529 mm；z=2.097，p<0.036）。SCS的疗程前后差值与HRSD-24评分的疗程前后差值显著正相关（ρ=0.46，P<0.031），即DLPFC-SGC有效连接的降低幅度越大，抑郁症状改善越明显。
海马水平的SCD在MST疗程后同样显著降低(治疗前0.5837±0.4601μA/mm²，治疗后0.3359±0.2486 μA/mm²；z=2.436，p<0.015)。海马SCD的疗程前后差值与MoCA评分的疗程前后差值显著负相关(ρ=−0.59，P<0.026)，即海马激活减弱越明显的患者，认知评分下降幅度越大。
五、研究结论
本研究在TRD患者中发现了两个彼此分离的神经生理标志物。其一，DLPFC-SGC有效连接标志物在MST疗程后显著降低，且降低程度与抑郁症状改善程度相关，与既往在药物治疗、rTMS治疗和功能影像学研究中的结论一致，重复性较好；其二，研究首次为「惊厥性治疗后的认知副作用与海马激活有关」这一长期假设提供了直接证据，提示MST虽然总体认知副作用轻微、MoCA评分未见显著下降，但仍可能通过特定跨突触通路引起海马激活减弱，并在个别患者中伴随可测量的认知变化。这两个指标有可能在临床上分别用于评估MST的疗效与副作用。
研究局限：本研究为单臂自身前后对照的开放标签研究，未设健康对照(亦无假刺激对照)，样本量仅31例，且部分患者疗程后临床评分缺失（HRSD-24仅22例、MoCA仅20例进入前后比较），临床效应量需谨慎解读；研究未纳入健康对照，无法判断SGC与海马指标是否恢复正常；患者合并多种精神科药物治疗，指标变化可能受合并用药影响；DLPFC靶点采用F5电极定位而非MRI影像导航；海马为皮层下结构，64导脑电源定位精度有限，结论仍需未来试验重复验证。
出处：Hadas I, Zomorrodi R, Hill AT, Sun Y, Fitzgerald PB, Blumberger DM, Daskalakis ZJ. Subgenual cingulate connectivity and hippocampal activation are related to MST therapeutic and adverse effects. Transl Psychiatry. 2020;10(1):392. doi: 10.1038/s41398-020-01042-7.
