学术前沿

本研究为预先设定的探索性二次分析，纳入45例慢性疼痛患者，随机接受DLPFC（16例）、ACC（10例）或PSI（19例）刺激。入选标准为18~80岁、疼痛持续≥6个月、基线数字评分（NRS）>3/10，涵盖神经性、伤害可塑性（nociplastic）与伤害性（nociplastic）疼痛；排除重大精神障碍、不稳定躯体疾病、妊娠/哺乳、无法完成随访、物质使用障碍及rTMS禁忌证；另纳入20名健康对照提供参考范围。干预为8周内共12次10Hz rTMS：诱导期连续5日每日1次，维持期其后7周每周1次；每节30串、每串100脉冲（串内10s、串间20 s），共3000脉冲、15min；DLPFC强度为手部静息运动阈值（rMT）的110%，ACC/PSI为下肢rMT的90%；DLPFC采用Cool-B35八字线圈，ACC/PSI采用Cool-D-B80双锥线圈（MagPro R30刺激器）。治疗前一周行TMS-EEG：64导10-5系统、采样率4800 Hz、右乳突在线参考、阻抗<5kΩ、每靶点约200脉冲（刺激间隔2000~2400ms），以TMS听觉伪迹控制（TAAC）行噪声掩蔽，InVesalius神经导航联合rt-TEP实时监测（早期峰峰幅25~120 ms控制在6~25μV）。指标包括GMFP（DLPFC取15~120 ms、ACC/PSI取20~120ms，全部电极TEP的均方根）、LMFP（靶点周围电极簇）及8~45Hz Morlet时频分解的alpha（8~12Hz）ERSP（基线−600~−50ms）与ITC，bootstrap 500次置换并经FDR校正。应答定义为平均疼痛强度（0~100视觉模拟评分VAS）自基线至疗程结束下降≥30%。统计用SPSS 25：双因素混合方差分析（时间×分组）、Bonferroni事后检验与偏η²；应答与靶点无关联（χ²(2)=3.97，p=0.138），故三靶点合并分析；组间比较用t检验或Mann-Whitney U，相关分析用Spearman（Bonferroni校正）。

45例中20例（44%）为应答者，女性应答率（53%）高于男性（27%）；按靶点PSI应答率为58%（11/19）、ACC为50%（5/10）、DLPFC为25%（4/16）。时间×分组交互显著：近7天平均VAS疼痛F(1,43)=17.025、P<0.001、偏η²=0.28，近24小时VAS F(1,43)=9.480、P=0.004、偏η²=0.18，BPI疼痛严重度F(1,43)=8.177、P=0.007、偏η²=0.16；第8周时应答者疼痛显著低于未应答者（近7天VAS P<0.001，95%CI−34.6~−12.8；近24小时VAS P<0.001，95%CI −40.2~−16.3；BPI严重度P<0.001，95%CI −2.9~−0.9）。BPI干扰、疼痛区域数、用药数量、睡眠、疲劳、HADS与生活质量均无显著交互（F1,43≥3.571，P≥ 0.066）。不良事件见于30%的治疗节（头痛8%、头晕7%、颤抖或麻木或电流通过感6%等），53%集中于诱导周。TMS-EEG方面，GMFP组间无差异（t43=0.556，P=0.581），LMFP亦无显著差异（t43=1.845，P=0.072）；应答者治疗前alpha ERSP（Mann-Whitney U=2.672，P=0.008）与alpha ITC（t43=2.741，P=0.010，95%CI 0.04~0.24）显著更高，且二者与疼痛下降百分比均呈负相关（r=−0.36，P=0.014；r=−0.33，P=0.026），即治疗前靶区alpha功率与相位同步越高，镇痛幅度越大。

非运动靶点rTMS可使44%的慢性疼痛患者获得有临床意义的疼痛下降，其中PSI与ACC的应答率高于DLPFC。治疗前刺激靶区的TMS诱发alpha振荡活动（ERSP/ITC）是疗效预测标志物，且方向与M1臂相反：M1获益者治疗前alpha活动偏低，非运动靶点获益者则偏高，提示rTMS可能通过纠正靶区特异的振荡偏离（下调非运动区过高的alpha、上调M1过低的alpha）发挥疗效。TMS-EEG标志物有望用于治疗前富集人群与个体化靶点选择，但仍需前瞻性验证。

本研究为二次探索性分析，各靶点样本量小、疼痛病因异质；双锥线圈刺激势必同时激活浅层皮层，传感器级EEG空间分辨率有限，实际被调制的结构不能确证；结果为相关性证据而非因果；健康对照数据仅作描述性参考；作者呼吁以预设靶点特异性标志物的前瞻性试验验证，并结合机制研究。