BRAIN SCIENCE
临床文献
帕金森病中右侧苍白球经颅时间干涉刺激
一、背景
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要累及运动系统。PD的标志性症状包括肌强直、震颤、运动迟缓和姿势不稳，这些均对患者的生活质量和功能独立性产生负面影响。目前，PD的管理策略主要包括药物治疗、物理治疗和神经刺激技术。其中，侵入性脑深部电刺激（DBS）作为一种有创神经刺激方法，已在缓解晚期PD患者某些最严重的运动症状方面显示出显著成效。DBS需通过外科手术将电极植入特定脑区，通过电刺激打断目标环路中异常的神经活动和同步性来减轻症状。研究表明，以130Hz为典型刺激频率，靶向丘脑底核（STN）和苍白球内侧部（GPi）等区域的DBS可有效减轻PD的运动症状。尽管DBS具有疗效，但其存在局限性，如有创性、可能出现的并发症、电极移位的风险以及需要外部控制器等。故在临床实践中，DBS主要用于PD晚期患者。
近年来，经颅时间干涉刺激（tTIS）已成为一种有前景的无创治疗性替代方案。tTIS并非通过植入电极靶向脑区，而是采用频率略有差异的双路电流，利用其在脑内叠加产生的干涉包络，形成目标频率以刺激指定脑区。已有研究证实tTIS对神经功能的积极效应。例如，靶向海马体的tTIS已被观察到可增强记忆功能。此外，针对纹状体的θ-爆发式tTIS已被证明可显著改善老年人的运动学习能力。更重要的是，一项基于超过250次tTIS治疗观察的最新研究表明，tTIS对人体是一种耐受良好且安全的技术，并能实现成功的盲法设置。这些人体研究以及既往的动物研究均提供证据表明，实施tTIS能够安全有效地调节皮层下脑区的神经元活动。然而，tTIS对PD运动症状的影响尚未得到充分研究。
故在本项预试验中，我们探讨了tTIS对轻度PD运动症状的潜在效应。本项概念验证性研究的发现将为tTIS缓解PD运动症状的可行性和安全性提供新的证据，为未来临床实践中潜在的治疗策略提供参考。
二、方法
▲ 受试者与实验方案
受试者招募自上海体育大学附属医院及当地社区帕金森病互助团体。
纳入标准如下：
（1）在运动障碍专科门诊根据脑库标准诊断为原发性帕金森病，且发病年龄≥40岁；
（2）对左旋多巴药物反应良好（即服药后MDS-UPDRS-III评分至少降低30%）；
（3）MDS-UPDRS-III总分≥20分；
（4）H&Y分期为1.5至2.5期；
（5）研究前4周内规律服用抗帕金森病药物。
排除标准如下：
（1）存在其他可能影响研究结果的中枢神经系统疾病（如癫痫）；
（2）轻中度以上认知障碍（蒙特利尔认知评估量表评分≤18）；
（3）可能影响运动症状的骨科疾病；
（4）有服用抗精神病药、抗抑郁药或其他可能影响多巴胺水平的药物史；
（5）有严重精神疾病史，如抑郁症或精神病性障碍；
（6）头部或心脏存在金属植入物（如DBS、心脏起搏器等）；
（7）有电休克治疗史；
（8）经医生诊断的心血管危险因素。
筛选后，符合条件的受试者在药物有效期内（药物开期）完成两次研究访视，每次均在服用抗帕金森病相关药物后至少1小时进行，且两次访视的时间保持一致。每位受试者随机在两次访视中分别接受tTIS或伪刺激（即对照）中的一种，两次访视之间至少间隔7天（图1）。每次访视的实验流程在1.5至2小时内完成。干预措施包括一次为期20分钟的靶向右侧GPi的tTIS或伪刺激。在刺激前及刺激结束后10分钟，受试者完成评估。两名研究人员负责执行并监督整个研究流程，以确保受试者的安全。
▲ 随机化与盲法
在本项双盲研究中，受试者以及参与评估和数据处理的研究人员均不知晓刺激条件。采用随机数生成器为每位受试者分配编号（1代表tTIS，2代表伪刺激）。仅有一名未参与上述任何流程的工作人员负责随机化分配及刺激设备的参数设置。研究团队的其他成员在数据统计分析完成后揭盲。
▲ 无创DBS
依据既往研究采用高精度标准头部模型进行仿真模拟，以确定刺激方案。刺激配置（即电流强度及电极放置位置）通过SimNIBS框架构建头部模型来确定。右侧GPi是模拟电场刺激的目标感兴趣区，因此建模的目标是制定一种能够在该区域诱导产生130-Hz干涉电场的电极放置方案。根据仿真结果（图2），第一对电极（I1）置于10-10EEG系统的CP3和CP6位置，第二对电极（I2）置于F3和F6位置。I1和I2所施加的电流分别为2.5mA和2mA（交流峰值至基线），频率分别为f₁=1300Hz和f₂=1430Hz，由此产生的干涉电场频率Δf=130Hz。靶点处的电场强度为0.63V/m。总刺激时长为20分钟，其中起始阶段包含30秒的电流上升期，结束阶段包含30秒的电流下降期。伪刺激仅在开始和结束时分别进行30秒的电流上升和下降，以模拟真实刺激的感觉。
▲ PD运动症状的评估
为评估运动症状，受试者在刺激前及刺激结束后10分钟完成MDS-UPDRS-III官方中文版评估。MDS-UPDRS-III包含33个条目，评分范围为0至132分。MDS-UPDRS-III的子项评分，包括（1）肌强直（条目3.3），（2）运动迟缓（条目3.2、3.4–3.8及3.14），（3）震颤（条目3.15–3.18）及（4）轴性症状（条目3.9–3.13），亦作为次要结局指标用于后续分析。”
此外，分别计算了左侧和右侧的评分，以便探究单侧刺激是否产生单侧效应。每侧评分范围为0至44分，该评分由每侧肌强直、运动迟缓和震颤条目的得分总和得出。
▲ 统计分析
采用IBM SPSS软件（版本25.0）进行统计分析。连续变量以均值±标准差（SD）描述。采用Fisher精确检验评估两种刺激条件下的盲法有效性。数据正态性采用Shapiro-Wilk检验进行评估。若数据符合正态分布，则使用独立的方差分析（ANOVA）模型。具体而言，为检验刺激前结局指标在两次访视间是否存在差异，采用单因素方差分析模型，模型因子为访视（即访视1和访视2）。若数据不符合正态分布，则采用Wilcoxon符号秩检验来检验两次访视间的基线是否存在差异。
为检验tTIS对主要结局指标的影响，在数据符合正态分布时，采用双因素方差分析模型。模型因子为刺激条件（即tTIS、伪刺激）、时间（即刺激前、刺激后）及其交互作用。因变量为MDS-UPDRS-III总分。当交互作用显著时，采用Tukey事后检验进行简单效应分析。年龄、性别及帕金森病病史作为协变量纳入模型。次要结局指标亦采用类似模型进行分析。主要结局指标的显著性水平设为P<0.05，次要结局指标经Bonferroni多重比较校正后显著性水平设为P<0.0125（共4次比较）。
我们进行了探索性分析，以检验单侧tTIS是否在所有受试者中产生单侧效应（即左侧或右侧）。采用与主要及次要结局指标分析相同的模型。单侧总分的显著性水平设为P<0.05，三个子项评分经Bonferroni多重比较校正后显著性水平设为P<0.017。
为检验刺激前运动症状与刺激前后症状变化值之间的关系，我们采用Pearson相关分析。计算经tTIS后发生显著变化的结局指标的变化值，并将其纳入分析。相关性分析的显著性水平设为P<0.05。
三、结果
本试验共招募15名受试者，经筛选后最终共有12名受试者（7名女性）成功完成本研究。所有受试者均接受多巴胺能药物治疗。除右侧肌强直刺激后评分外，所有结局指标均符合正态分布。单因素方差分析模型显示，两次访视间刺激前的症状结局指标无显著差异（P=0.38-0.86）。
所有研究受试者在刺激期间或刺激后均未报告中度或重度不良事件。6名受试者（50%）报告了与主动tTIS相关的轻度不适，包括可忍受的针刺感（或瘙痒感）；另有1名报告头部温热感，1名报告轻微疼痛，1名在刺激接近结束时报告视觉闪光。在伪刺激期间，5名受试者（42%）报告了轻度不适，同样包括可忍受的针刺（或瘙痒）感；其中2名出现视觉闪光，1名报告耳鸣。重要的是，无任何受试者因无法耐受电刺激而中断实验，表明该操作在本队列中整体耐受性良好。
▲ tTIS对PD运动症状的影响
主要双因素方差分析模型显示，MDS-UPDRS-III总分的两个因子之间交互作用显著（P=0.02），但刺激条件与时间的主效应均不显著（P=0.17–0.34）。Tukey事后检验显示，tTIS后评分显著低于其他三种条件（即tTIS前、伪刺激前及伪刺激后）（图3；表2），提示tTIS后运动症状得到改善。
次要结局指标的模型分析显示，运动迟缓评分（P=0.01）和震颤评分（P=0.01）的两个因子之间交互作用显著，但肌强直评分（P=0.49）和轴性症状评分（P=0.88）的交互作用不显著，且刺激条件与时间的主效应均不显著（P=0.14–0.85）。Tukey事后检验显示，运动迟缓和震颤评分均显著低于其他三种条件，提示tTIS诱导了运动迟缓和震颤症状的改善（图3；表2）。
在探索性分析中，我们观察到左侧总分（P=0.05）和左侧运动迟缓评分（P=0.008）的两个因子之间交互作用显著，但左侧肌强直和震颤评分，以及右侧所有指标均未观察到显著的交互作用或主效应。Tukey事后检验显示，左侧总分和左侧运动迟缓评分显著低于其他条件，提示靶向右侧GPi的tTIS可有效改善左侧运动症状，尤其是运动迟缓（表2）。
▲ 刺激前运动症状评分与tTIS诱导变化值之间的关联
如前所述，MDS-UPDRS-III总分、运动迟缓及震颤评分经tTIS后均显著降低。因此，我们计算了上述各项指标从刺激前到刺激后的变化值。主要Pearson相关分析显示，刺激前MDS-UPDRS-III总分与其刺激前后变化值之间无显著相关性（R= -0.56, P=0.057，图4A）。然而，次要分析显示，刺激前运动迟缓评分较高的受试者在tTIS后获得更大的降幅（R=-0.65, P= 0.021，图4B）。类似地，刺激前震颤评分与其变化值之间亦观察到显著相关性（R=-0.65, P=0.012，图4C）。
四、讨论
据我们所知，本研究是首次系统性地探索tTIS对PD运动症状影响的临床试验。与预期一致，单次靶向右侧GPi的130-Hz tTIS在运动症状上显示出显著改善，尤其是运动迟缓和震颤，相较于对照组而言。重要的是，该治疗未报告任何严重不良事件。这些发现表明，tTIS作为一种新型无创治疗方法，在缓解PD运动症状方面极具前景，提供了一种非手术替代方案。
观察结果显示，靶向右侧GPi的单侧tTIS显著降低了左侧肢体的总分和运动迟缓评分。这种偏侧化治疗效果与对侧脑控制的既定神经解剖学原理一致，为指导刺激方案的设计提供了依据。此外，数据提示，刺激前症状的严重程度可能与tTIS阳性反应的程度相关。
目前关于tTIS作为一种阈下刺激，是否能够直接激活神经元，还是需要靶区共同激活或预激活，仍存在持续讨论。在PD中，基底节（包括GPi）内过度的神经元同步性是常见的病理特征，而130-Hz DBS被认为可减轻这种过度同步化。本研究结果支持阈下刺激（如tTIS）可在PD患者中产生可观察或可感知效应的观点。尽管我们的初步研究仅聚焦于临床结局，但我们强调未来研究深入探讨其潜在机制的重要性。
在本研究中，所出现的不良事件均轻微且可耐受，包括针刺感（瘙痒）、视觉闪光、轻度不适、头部温热感及耳鸣等反应。这些反应与既往皮层区域电刺激（如经颅直流电刺激、经颅交流电刺激）研究中所报道的不良事件一致。本研究提供了支持神经系统疾病患者中tTIS安全性和盲法有效性的新证据，与既往健康人群的研究结果相一致。鉴于DBS在特定时间进程内可能存在的潜在并发症，未来在使用重复多次tTIS疗程的研究中，对认知功能、感觉功能、神经精神及自主神经变化的全面评估，对于确认tTIS的安全性至关重要。
五、结论
本项试验表明，一种新型无创DBS技术——靶向GPi的tTIS，用于治疗轻度PD患者的运动症状，尤其是运动迟缓和震颤，具有可行性和安全性。对tTIS的有效性、安全性及最佳临床应用方法的全面认识，仍有待进一步研究。
参考文献：Yang C, Xu Y, Feng X, et al. Transcranial Temporal Interference Stimulation of the Right Globus Pallidus in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2025;40(6):1061-1069. doi:10.1002/mds.29967
