临床文献

1、文献检索策略：

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、PsycINFO、CINAHL、The Cochrane Library 6 个英文数据库和中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库3个中文数据库；检索时限自建库至2024年12 月。采用主题词和自由词相结合的检索方式。

2、文献纳入及排除标准：

（1）纳入标准

（2）排除标准

3、文献筛选及资料提取方法：

由2名研究员根据文献的纳入及排除标准独立进行文献检索、文献筛选和数据提取，此过程若出现分歧则请第3名研究员共同商议解决。数据提取内容包括作者、发表年份、研究类型、纳入研究的样本基线资料(样本量、年龄、性别、受教育程度、病程、诊疗经过)、试验设计(干预措施及对照措施、刺激部位、刺激参数及疗程)、结局指标测量(快感缺失相关量表，如：斯奈思汉密尔顿快感量表、时间体验愉悦量表、阴性症状评估量表等)、不良反应等。如果文献没有足够的数据和信息来估计效应量，研究人员会通过电子邮件联系作者。

4、文献质量评价方法：

2名研究员使用Cochrane协作软件Review Manager (RevMan)5.4.1评估RCT研究的方法学质量，从选择(包括随机序列产生和分配隐藏)、实施(包括对研究者和受试者施盲)、测量(研究结局盲法评价)、随访(结局数据的完整性)、报告(选择性报告研究结果)及其他(其他偏倚来源)6个方面对偏倚风险进行评价。对每个条目依据偏倚风险评估准则做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”的判定结果。根据Cochrane手册的建议，2名研究员对证据的确定性和发现的总结进行独立评估。为进一步确保结果的可靠性，进行评分者间信度测试，结果显示一致性系数为0.984(P＜0.01)。偏倚风险、不一致性、间断性、不精确性和发表偏倚用来判断证据的确定性。

5.统计学方法：

使用RevMan 5.4.1和Stata 16.0软件进行统计分析，若纳入文献的结果测量指标为二分类变量，采用相对风险率(RR)作为疗效分析的统计量；若纳入文献的结果测量指标为连续性变量且使用同一测量工具，采用加权均数差(WMD)进行分析；若试验使用测量工具不同，采用标准化均数差(SMD)进行分析。所有数据计算95%可信区间(CI)，通过χ²检验确定异质性。当P＞0.1，I²＜50%时认为各研究间异质性差异无统计学意义，选取固定效应模型进行Meta分析；如果P≤0.1，I²≥50% 时认为各研究间异质性差异有统计学意义，则选取随机效应模型进行Meta分析。通过漏斗图评估发表偏倚，Egger's Test对漏斗图的对称性进行检验，若P＞0.05说明漏斗图对称，纳入研究间不存在发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

1. 文献检索结果：

初步检索获得文献536篇，手动查找获得文献4篇，去除重复后获得文献359篇，阅读文章题目和摘要初步剔除文献144篇，阅读全文排除与研究类型、研究对象、结局指标不符的文献及数据内容描述不清的文献共194篇，排除非中英文文献3篇，最终纳入18篇文献，共计1175例患者(抑郁症782例，精神分裂症393例)。文献筛选流程及结果见图1。

2.纳入文献的基本特征和质量评价：

纳入的18篇RCT研究中，包括13篇英文文献和5篇中文文献，其中有1项研究由于有2个干预措施和1个对照措施，所以分为2项进行分析。所有纳入的研究均采用Cochrane风险评价工具进行质量评价，纳入文献的基本特征及偏倚风险评估分别见表1和图2。

3.Meta分析结果：

（1）TMS改善抑郁症和精神分裂症快感缺失Meta分析结果。有11项研究报道了TMS干预抑郁症和精神分裂症快感缺失的具体数据，排除其中1项反向计分。异质性检验结果显示各研究间异质性较大(I²=83%，P＜0.00001)，因此采用随机效应模型进行Meta分析；由于各项研究选用的快感缺失评估量表不同，所以选用SMD进行分析。结果显示TMS可以改善抑郁症和精神分裂症患者快感缺失，差异有统计学意义(SMD=0.55，95%CI：0.16～0.94，Z=2.74，P=0.006)(图3)。对漏斗图进行对称性检验，各研究间不存在发表偏倚(Egger's Test，P＞0.05)(图4)。通过逐一剔除文献法对TMS治疗抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的Meta分析结果进行敏感性分析，结果显示，效应量未发生明显变化。例如，剔除冯虹等的研究后，异质性虽降低(I²=76%，P＜0.0001)，但是I²仍然＞50%。因此，敏感性分析提示研究结果有较好的稳定性。

（2）为了进一步对异质性产生的原因进行分析，本研究根据TMS的刺激部位、刺激频率、干预疗程、快感缺失评估量表进行亚组分析，具体结果见表2。

① TMS刺激部位：排除了3项无法进行分类的研究，结果显示采用TMS刺激左侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)时，干预组快感缺失水平的改善优于对照组，差异具有统计学意义(SMD=0.67，95%CI：0.21～1.13，Z=2.86，P=0.004)。而采用TMS刺激右侧DLPFC时，干预组和对照组之间的疗效差异无统计学意义(SMD=1.11，95%CI：-1.22～3.44，Z=0.93，P=0.35)。

② TMS刺激频率：结果显示采用大于1Hz的高频TMS进行干预时，干预组快感缺失水平的改善优于对照组，差异有统计学意义(SMD=0.53，95%CI：0.15～0.90，Z=2.74，P=0.006)。而采用低频TMS刺激时，干预组和对照组之间的疗效差异无统计学意义(SMD=0.66，95%CI：-0.72～2.05，Z=0.94，P=0.35)。 

③ TMS干预疗程：结果显示TMS干预≥4周时，干预组快感缺失水平的改善优于对照组，结果达到了统计学中的临界标准(SMD=0.58，95%CI：0.01～1.16，Z=1.98，P=0.05)。而采用＜4周的TMS刺激时，干预组和对照组之间的疗效差异无统计学意义(SMD=0.52，95%CI：-0.05～1.10，Z=1.78，P=0.08)。

④ 快感缺失的评估量表：结果显示采用阴性症状评估量表(SANS)进行评估时，干预组快感缺失水平的改善优于对照组，差异有统计学意义(SMD=0.53，95%CI：0.24～0.83，Z=3.54，P=0.0004)。采用斯奈思-汉密尔顿快感量表(SHAPS)进行评估时，干预组Z=0.78，P=0.44(图5)。通过绘制漏斗图并对漏斗图进行对称性检验，发现本次分析的研究间不存在发表偏倚(Egger's Test，P＞ 0.05)(图6)。

本研究通过Meta分析系统总结了TMS干预抑郁症和精神分裂症患者快感缺失症状的疗效和安全性及相关的影响因素。结果显示，TMS可以改善抑郁症和精神分裂症快感缺失症状且无明显的不良反应。不同的刺激部位、刺激频率、干预疗程及评估量表可能会影响TMS干预快感缺失症状的疗效。

本研究中干预组能够显著改善抑郁症和精神分裂症患者快感缺失，与既往研究结果一致。此外，本研究进行亚组分析以探究TMS的最佳刺激参数及方案，结果显示TMS刺激左侧DLPFC的疗效显著优于其他干预措施，而刺激右侧DLPFC的疗效差异无统计学意义，其结果与Duprat等和Li等研究结果一致，但与冯虹等和王小春的研究结果不一致，这可能是由于纳入文献数目过少而且刺激靶区的定位不够精准，不具有代表性。抑郁症和精神分裂症快感缺失与奖赏环路异常有关，其中伏隔核异常的多巴胺能和谷氨酸能神经元与快感缺失关系最密切，是改善快感缺失症状的有效靶点。但由于其位于大脑深部，TMS难以进行精准刺激。既往研究发现左侧DLPFC对伏隔核具有正向调控作用，刺激左侧DLPFC，可以调控伏隔核的活动，进而达到改善快感缺失的目的。因此对伴有快感缺失的抑郁症和精神分裂症患者，刺激左侧DLPFC可能是一种更为有效的治疗方法。

在本研究中，采用高频TMS干预抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的疗效显著优于其他干预措施，差异有统计学意义；而采用低频TMS刺激时，干预组和对照组之间的疗效差异无统计学意义。通常来说，刺激的频率被划分为低频(≤1Hz)和高频(＞1Hz)，高频 TMS激活局部神经元，增强大脑皮层的活性，从而产生积极的情绪反应；采用低频TMS能够减弱皮层的激活，有效地降低局部神经元的兴奋性，进而抑制消极的情感反应。动物实验研究表明，使用高频TMS可以显著改善小鼠的类快感缺失行为，并且这种治疗方法可以持续较长时间。因此，本研究推测左侧DLPFC的高频TMS刺激对抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的疗效要优于右侧DLPFC低频TMS刺激。但是由于本研究纳入文献数目有限，无法进行其他脑区高频与低频刺激的对比，未来研究可以采用不同频率TMS刺激不同脑区，评估治疗后快感缺失的改善程度，进一步探讨刺激部位和刺激频率对改善快感缺失的影响因素。尽管本研究纳入了不同的TMS方案来评估其对抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的改善效果，但由于样本量限制，本研究未对不同刺激方案进行亚组分析。未来，当样本量足够大时，应进一步探讨哪种TMS治疗方案(rTMS或iTBS)对抑郁症和精神分裂症患者的快感缺失改善更为显著。这将有助于优化临床治疗策略，为患者提供更精准的干预措施。

本研究结果显示TMS干预≥4周对于抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的疗效优于其他干预措施，结果达到了统计学中的临界标准，但需谨慎解读；而＜4周的TMS刺激，干预组和对照组之间的疗效差异无统计学意义，与冯虹等和Duprat等的研究结果不完全一致，这2项研究的疗程均未到4周(分别为10d和4d)，但是快感缺失均有显著改善。究其原因，可能与本研究纳入文献数目少以及TMS治疗方案(频率、刺激位点等)不同有关。完整的1个疗程的rTMS治疗需要数周时间，但较长的治疗周期可明显降低患者的依从性。为了解决这一问题，研究者们探索出了一种时效性更高的iTBS治疗模式。但是由于本研究没有比较rTMS和iTBS治疗效果，所以本研究的结果应谨慎对待。抑郁症和精神分裂症患者快感缺失具有不同的特点，抑郁症患者以期待性快感缺失(对未来奖励的兴趣和动机减弱)为主要表现，而精神分裂症患者多为消费性快感缺失(参与愉悦活动时的即时愉悦感)，2种不同类型的快感缺失可能对于TMS反应时间不同；而且本研究并没有对患者的用药和病程进行统一，可能导致其对于TMS的反应时间也不同。

此外，本研究发现采用SANS进行评估时，干预组快感缺失水平的改善显著优于对照组，差异有统计学意义；而采用SHAPS进行评估时，干预组和对照组快感缺失水平的改善差异无统计学意义。由于SANS针对精神分裂症患者，所以不能说明SANS对于抑郁症快感缺失改善的评估优于SHAPS。并且本研究所纳入的研究并没有统一评估治疗后快感缺失的时间，而快感缺失的改善可能存在延迟效应，因此对本研究的结果应该谨慎对待。未来研究应该对快感缺失的评估进行统一，采用同一个量表进行基线期和治疗后1个固定期限(如治疗后2、4、8 周)的对比。

除上述结果外，有8篇文献报道了TMS干预抑郁症和精神分裂症是否出现不良反应，发现与其他干预措施比较，TMS无明显的不良反应。其中只有3篇文献报道了TMS治疗后出现严重不良反应，但是发生率低，且患者合并其他疾病。

本研究存在一定局限性：本研究纳入文献中评估快感缺失的工具存在差异，包括SHAPS、TEPS、BDI和SANS，且大多数纳入的研究将快感缺失作为次要结果。因此，评估工具存在较大的异质性；本研究纳入的文献数量较少，且药物治疗、基线时的疾病严重程度和TMS刺激参数不同；纳入的文献中没有明确说明经过TMS治疗后症状显著改善的人数，因此，本研究选择以连续性变量(快感缺失评分)作为主要结局指标，没有纳入二分类变量(如改善率)；本研究只总结了TMS干预抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的疗效，未与其他的神经调控方法(如深部脑刺激、经颅电刺激等)进行比较研究；最后，本研究中纳入文献的异质性较大，质量不高，因此，应谨慎对待本研究的结论。

综上所述，本研究系统回顾了TMS干预抑郁症和精神分裂症患者快感缺失的疗效和安全性及相关的影响因素，结果表明长时(4周及以上)高频左侧DLPFC的TMS可以明显改善抑郁症和精神分裂症患者的快感缺失症状，且无明显的不良反应。