临床文献

神经源性膀胱的神经系统病变的不同部位与水平，以及病变的不同时期均表现出不同的下尿路病理生理变化，根据神经系统病理生理变化可分为脑桥上损伤、脊髓损伤及周围神经损伤。人的高级排尿中枢位于大脑皮质，由丘脑、基底核、边缘系统、下丘脑和脑干网状结构参与调节排尿调控过程，而协调排尿反射的中枢位于脑桥。神经源性膀胱需要积极治疗和长期的管理，对患者的生存时间和生存质量有极大影响，增加个人及社会经济压力。目前，临床主要的神经源性膀胱治疗方法包括：保守治疗、外科治疗、神经调节和神经电磁刺激等。常见的手术方法包括：膀胱扩大术、尿道狭窄切除术、人工尿道括约肌植入术等。然而，外科治疗具有一定的风险和并发症，术后患者也需长期行间歇导尿。神经调节和电磁刺激因其有效性、微创/无创特性，成为当前治疗神经源性膀胱的热点，包括骶神经电刺激、经皮胫神经电刺激、磁刺激等方法，通过刺激神经传导，改善膀胱和尿道的收缩和松弛功能，从而达到治疗目的。这些方法具有创伤小、疗效显著、副作用轻等优点，同时相较于口服药物治疗及保守治疗，电刺激及磁刺激方法通过刺激神经康复达到泌尿功能康复的目的，随着治疗技术的发展，有可能实现患者恢复正常的排尿功能。随着医学技术的不断发展，未来神经源性膀胱的治疗将更加个性化、精准化，为患者带来更好的生活品质。

TMS最早由Barker等于1985年提出，是一种无创且有效的治疗方法。TMS基于电磁感应的技术，利用一圈垂直于头皮的导线使磁场作用于大脑皮质，调整刺激脉冲的强度、数量、频率和持续时间可以调节磁场活动水平。磁场作用于大脑功能区，在大脑皮质内产生电场。在运动皮质，低频经颅磁刺激抑制局部活动，而高频经颅磁刺激增强局部活动，以达到影响和改善神经功能的目的。TMS应用包括单极经颅磁刺激（TMS）、重复经颅磁刺激（rTMS）、神经导航经颅磁刺激（nTMS）、磁刺激治疗（MST）。单极经颅磁刺激是最简单的TMS形式，通过单个瞬时的磁场脉冲刺激大脑特定区域的神经元，常用于大脑功能研究，测量大脑的兴奋性、抑制性和神经可塑性。rTMS使用多个重复的磁场脉冲，可以分为高频（>1Hz）和低频（<1Hz）两种。高频rTMS可以增强神经活动，而低频rTMS 则可以抑制神经活动，常用于治疗神经精神疾病和疼痛疾病。nTMS结合了影像学和电生理学数据，可以根据个体大脑结构进行个性化定位，提高刺激的准确性和精度，精确定位刺激脑区。TMS不仅具有无创、不良反应少、易于操作等优势，其对于神经性疼痛、帕金森病、多发性硬化、脑卒中、癫痫、抑郁症等疾病均有研究证明的确切疗效。

1.经颅磁刺激治疗在神经源性膀胱中的应用

不同的原发神经疾病均可能导致神经源性膀胱，神经损伤不同，其排尿功能障碍的临床表现也不同。目前TMS指南中并没有关于治疗排尿功能障碍及神经源性膀胱方面的有效意见。但随着神经康复技术的发展，国内外对于TMS在神经源性膀胱中的疗效有了进一步的研究，rTMS疗法可用于改善脊髓损伤、多发性硬化等疾病的下尿路功能障碍的康复。

1.1 rTMS用于治疗脊髓损伤导致的NB：脊髓损伤（SCI）是导致神经源性膀胱的主要病因之一，患者存在泌尿生殖系统疾病，运动、感觉和自主神经功能障碍，生存质量较差，造成重大的社会经济负担。肠、膀胱、括约肌和盆底肌的控制取决于发自脑干、脑桥区和大脑皮质的脊髓通路的完整性。然而，SCI引起的排尿障碍不能准确地通过SCI的性质和神经学水平来预测。而TMS对于神经恢复、运动功能和日常生活能力具有潜在的疗效，在与传统康复方法结合的闭环调控模式下，可以辅助诊断定位SCI患者神经损伤情况，判断神经环路完整性。rTMS在恢复膀胱和肠括约肌功能方面具有潜在的治疗效果，但缺乏研究支持，目前未应用于临床。理论上说，TMS可能通过逆转脊髓损伤引起的不适应反射的可塑性，并引起控制盆底肌、肛门括约肌的神经通路易化的持续变化，来改善神经源性膀胱排尿症状。Vasquez等发现在不完全性脊髓损伤（iSCI）中，TMS可通过兴奋大脑运动皮质，刺激脑脊髓通路以促进肛门括约肌的阴部反射，有效促进会阴肛门反射，达到改善排尿功能的目的。许开英初步对12例iSCI后的NB患者行rTMS治疗4周后，其较对照组的最大膀胱容量、最大尿流率及残余尿量均有明显改善，生存质量有提高。但其研究并未根据尿动力学检查结果对 NB 患者进行详细分类。不同层面及类型的SCI可能在尿动力学检查中表现为逼尿肌过度活动或逼尿肌无力，进一步对NB患者的排尿障碍类型进行区分有助于更明确rTMS对SCI导致的NB疗效。黄姣姣等对SCI后表现为逼尿肌过度活动的NB儿童行1月的双侧M1区脉冲和骶尾部标准模式刺激的rTMS治疗，治疗后患儿排尿次数、尿失禁次数及排尿量均有所改善。而针对尿动力表现为逼尿肌无力的NB患者，刘畅等使用间歇性清洁导尿结合rTMS，可改善逼尿肌无反射的神经源性尿潴留患者的残余尿量、膀胱功能评分、膀胱容量。现有研究认为rTMS通过逆转脊髓损伤反射，刺激脑脊髓通路，引起控制排尿功能的神经通路持续变化，改善神经源性膀胱排尿症状，均针对不完全性脊髓损伤。然而，完全性脊髓损伤的脊髓神经通路完整性差，rTMS的疗效及有效作用机制有待进一步研究探索。

1.2 rTMS用于治疗脑血管病变导致的NB：卒中后神经源性膀胱（PSNB）是急性脑卒中常见并发症，最常见的排尿异常表现为尿失禁。PSNB治疗周期长，疗效缓慢等，而手术治疗存在尿路损伤、感染等并发症发生的可能。目前，缺乏rTMS针对性治疗缺血性脑卒中后排尿困难的相关研究，少量证据表明，rTMS可通过调节缺血性脑卒中患者神经递质含量，优化神经功能并降低全身炎症反应，达到改善尿失禁、认知障碍、吞咽困难等后遗症的目的。

1.3 rTMS用于治疗帕金森综合征（基底核病变）相关NB：帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，而下尿路功能障碍是帕金森病最常见的自主神经障碍之一，显著影响患者生存质量。PD导致的神经源性膀胱的排尿障碍表现可能为膀胱过度活动或膀胱逼尿肌无力。临床中，通常使用抗胆碱能药物、膀胱内灌注药物或肉毒毒素膀胱逼尿肌多点注射等方法。近年来，许多研究针对PD患者排尿功能障碍的治疗进行探索，发现神经调控治疗如经皮胫神经调控等对这类患者有明显疗效，而TMS治疗PD后下尿路功能障碍目前仅有少量研究。PD患者是黑质和纹状体内的神经递质多巴胺减少引起的基底节病变，最为常见的下尿路功能障碍是夜尿症及尿频、尿急。低频rTMS可以通过减弱运动皮质和脊髓神经元间回路的下行投射，减少不自主逼尿肌过度活动模式，改善患者排尿功能及储尿期膀胱功能。Brusa L等对8例伴下尿路功能障碍的PD患者行低频rTMS治疗，证明rTMS能够暂时改善PD患者的夜尿及尿频尿急情况，增加膀胱容量，且在刺激结束后疗效持续长达2周。理论上来说，TMS可通过减弱下行投射，在中枢层面抑制黑质和纹状体内的神经递质多巴胺减少引起的尿频尿急症状，是治疗伴有排尿功能障碍的PD患者的一种有效的、非侵入性的治疗方法，但临床证据不足，有待进一步研究。

1.4 rTMS用于治疗神经脱髓鞘病变相关NB：多发性硬化症（MS）最常累及颈髓的后柱和侧柱，也常累及腰髓、骶髓等，50%—90%的MS患者伴有NB，尿频尿急是最常见的下尿路功能障碍表现。目前，MS伴随NB的治疗方法主要为药物治疗和清洁间歇导尿，然而，这些疗法存在抗胆碱药物副作用和导尿困难等问题。近年来，神经调节疗法也开始逐渐用于治疗。TMS可改善MS导致的神经痛、运动障碍、认知障碍及情绪抑郁症状。神经影像学研究证实，rTMS引起了脑下皮质水平的变化。兴奋性rTMS增加了皮质脊髓束兴奋性，通过rTMS尝试增加运动输出，并对桥脑排尿中枢进行控制，有助于逼尿肌收缩，或尿道括约肌松弛。Jang等对10例排尿困难的MS患者进行两周的TMS治疗，预测影响MS神经源性膀胱预后的因素，发现特定皮质区域中的功能连接的完整性影响了对TMS治疗的反应。Khavari等采用脑-膀胱功能磁共振成像对神经源性下尿路功能障碍的MS患者在储尿期及排尿期的脑活动进行了研究。与没有VD的MS患者以及健康对照相比，NB的MS患者脑活动激活模式有显著差异。研究进一步对10例尿潴留的MS女性患者进行2周TMS的治疗，结果发现患者大脑中排尿启动相关区域的激活增强，尿潴留程度改善，且疗效可长期维持。这一系列研究表明TMS能够安全、有效地调节与排尿周期中排尿阶段相关的大脑区域，改善MS导致的神经源性膀胱的尿潴留情况，值得进一步临床研究。

2.rTMS用于治疗膀胱疼痛综合征

慢性疼痛是一种普遍的症状性疾病，对患者造成极大的经济心理困扰。膀胱疼痛综合征（bladder pain syndrome，BPS）是一种严重的慢性疼痛疾病，临床中不易鉴别诊断，尿频、尿急、膀胱区疼痛等症状对患者的日常生活往往造成严重影响，且临床治疗困难。BPS病因可能涉及膀胱黏膜、外周炎症和膀胱敏感性中枢失调，确切过程仍需要进一步研究，目前，只有少量药物被批准用于治疗这种疾病，而非药物干预如无创神经调节是一种已获得科学证据支持的疗法。神经调节技术可以通过激活控制传入信息的大脑结构来作用于中枢疼痛并抑制敏化。TMS对于抑郁症等已经有明确疗效，已有研究尝试使用不同频率的rTMS治疗疼痛，如纤维肌性疼痛等慢性疼痛。通过不同频率对大脑区域产生抑制及兴奋作用，TMS可能从中枢层面对BPS有一定疗效，但目前针对性研究较少。

Nizard等对一例患有BPS的68岁女性进行16次高强度低频（1Hz）的rTMS治疗，治疗后耻骨上疼痛完全消失，排尿频率显著减少，疲劳和睡眠质量改善，生存质量明显提高，提示rTMS对于膀胱疼痛综合征有缓解作用。Cervigni等对15例膀胱疼痛综合征患者进行了随机、双盲、假刺激对照、交叉研究，发现rTMS治疗后患者在疼痛、下尿路症状和生存质量方面均有显著改善。研究结果表明，在盆腔对应的大脑区域应用rTMS可以改善BPS和相关的泌尿系统疾病。但目前临床研究例数均较少，证据支持不足，仍需大数据临床研究。

3.影响rTMS疗效的主要因素

TMS治疗效果受多种参数和因素影响，这些参数和因素包括设备设置、患者个体差异、刺激位置、刺激强度、刺激频率、疗程、治疗方案的个体化等，需要根据治疗过程中的患者反馈和效果评估，及时调整治疗方案以优化治疗效果。尽管TMS在治疗神经精神疾病方面有着坚实的理论基础，在使用过程中的增强模式还可能会引起一些疼痛，导致患者不适，这也是最普遍的副作用。对于神经源性膀胱患者来说，原发神经系统疾病的程度和水平的变化，以及对感觉运动控制的影响的不确定性，使得制定诱导可塑性的TMS方案变得困难，目前还没有针对NB的明确rTMS定位及治疗方案。临床应用时需要基于对临床和神经生理感觉运动评估，制定更严格的纳入选择标准，特别是针对恢复括约肌功能等新方法，需要根据残余皮质脊髓通路的特性定制rTMS方案。

TMS作为一种无创且安全性较高的磁刺激疗法，在临床中已经应用于多发性硬化、脑卒中、帕金森病、抑郁症等神经及精神疾病的治疗。然而，TMS应用于神经源性下尿路功能障碍虽然有相应的理论支持，但由于引起NB的原发神经系统疾病原理各不相同，神经中枢及残余皮质脊髓通路的特性不同，需根据原发神经疾病进行分类，针对性地进行

TMS治疗，故应明确疗效及安全性，并确定TMS作为神经源性膀胱治疗方法的最佳参数、疗程和长期效果，以及与其他治疗方法组合应用的可行性。