临床文献

rTMS技术源于1985年，其作用原理主要是通过线圈产生变化的脉冲磁场，该磁场穿透头皮和颅骨后在大脑皮质产生局部感应电流，从而兴奋或抑制局部神经元，继而产生一系列生理生化反应，进而起到调控神经的作用。根据频率，rTMS可分为高频重复经颅磁刺激(HF-rTMS)(＞1Hz)和低频重复经颅磁刺激(LF-rTMS)(≤1Hz)两种模式，而Theta爆发式刺激(TBS)是rTMS的一种新模式，其可进一步分为间歇性TBS(iTBS)和持续性TBS(cTBS)，其优势在于刺激时间短、效率高，能够在较短时间内产生明显的神经调节作用。

rTMS的作用主要为提高神经可塑性和改善脑血流动力学。(1)研究显示，rTMS可通过不同的频率刺激引起神经元的树突长度、分支数以及突触后致密物质发生变化，调节钙离子内流至突触后神经元的数量，从而改变突触的传递效率，即形成长时程增强(LTP)或长时程抑制(LTD)，进而提高神经可塑性。MCNERNEY等基于动物实验发现，rTMS可以促进大脑皮质脑源性神经营养因子(BDNF基因的表达和胆碱能信号传导，而BDNF能够促进神经元的存活、生长和分化，提高突触可塑性，从而促进受损神经通路的修复和新神经连接的建立。XING等基于动物模型实验发现，rTMS可以通过升高N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)、BDNF等的表达水平来提高突触可塑性。（2）研究显示，rTMS通过兴奋神经元增加受损脑区的脑血流量、氧合血红蛋白和脑血容量。也有研究表明，rTMS可通过促进脑部神经递质的表达改善脑血流灌注，从而达到改善神经功能的效果。王景峰等研究表明，HF-rTMS能在一定程度上改善脑卒中患者脑部血供和代谢，促进BDNF表达，从而达到促进神经功能恢复的作用。

1、LF-rTMS

临床上常采用1Hz的LF-rTMS来治疗脑卒中后上肢运动功能障碍。YAMADA等研究显示，在接受常规康复治疗的基础上，采用1Hz的LF-rTMS干预健侧大脑初级运动皮质区(M1区)可提高脑卒中患者患侧Fugl-Meyer运动功能评估量表上肢部分(FMA-UE)评分、沃尔夫运动功能测试(WMFT)评分，证明1Hz的LF-rTMS有利于脑卒中患者上肢运动功能的恢复。KESER等研究表明，LF-rTMS作用于健侧大脑的治疗方案较HF-rTMS作用于患侧大脑的治疗方案更有利于脑卒中患者上肢运动功能的恢复。CHO等进行的一项多中心、双盲、随机对照试验结果表明，LF-rTMS作用于健侧大脑皮质可有效恢复亚急性、皮质下和脑干缺血性脑卒中患者的上肢运动功能。YUKAWA等进行的一项前瞻性研究发现，LF-rTMS可改善脑卒中恢复期严重上肢偏瘫患者的痉挛症状，并能够诱导肢体功能恢复。综上，LF-rTMS能有效改善脑卒中患者的上肢运动功能。

2、HF-rTMS

多项研究表明，HF-rTMS可能通过增强患侧大脑运动皮质神经元的活动提高神经可塑性，从而改善脑卒中患者上肢运动功能。姚恩平等研究将50例脑卒中患者随机分为试验组和对照组，试验组采用5Hz的HF-rTMS干预患侧M1区，对照组采用假刺激，结果显示，试验组运动诱发电位(MEP)波幅、手握力、FMA-UE评分高于对照组，指出HF-rTMS能有效兴奋患侧大脑皮质，促进患侧上肢运动功能的恢复。AHMED等进行的系统评价和网络荟萃分析结果表明，HF-rTMS可改善脑卒中急性期、恢复期和后遗症期患者上肢运动功能和日常生活活动能力(ADL)。多项研究显示，采用HF-rTMS干预健侧M1区更有利于大脑半球严重损伤患者患侧上肢运动功能的恢复。

综上，HF-rTMS能通过兴奋大脑皮质有效改善脑卒中患者的上肢运动功能，然而临床实践时需要严格控制其刺激强度和频率，因为过高的刺激强度或频率、长时间刺激等均有可能导致头痛、癫痫发作等不良反应。

3、TBS

HUANG等及CHEN等的荟萃分析和系统评价发现，iTBS能显著提高脑卒中患者FMA-UE、改良Ashworth量表(MAS)、ADL量表评分，证实了iTBS在改善脑卒中患者大脑皮质可塑性、上肢运动功能方面的有效性。一项Meta分析结果显示，iTBS能增加脑卒中患者患侧大脑皮质兴奋性，促进上肢运动功能的恢复，且1200脉冲的治疗方案比传统的600脉冲的治疗方案的临床疗效更好，而目前关于cTBS对脑卒中患者上肢运动功能治疗效果的研究数据相对不足。VINK等的一项随机对照研究中，60例脑卒中患者随机接受cTBS治疗或伪刺激治疗，刺激靶点为健侧大脑M1区，结果显示，cTBS能改善患者上肢运动功能，减轻上肢残疾程度，减少日常生活活动的依赖，缩短住院时间。KUZU等研究发现，连续10次cTBS治疗能有效改善脑梗死恢复期患者的上肢运动功能。

综上，TBS可通过改善大脑皮质可塑性改善脑卒中患者上肢运动功能。

4、联合治疗

4.1 不同模式rTMS联合治疗

LI等研究将90例脑卒中患者分为LF-rTMS组、小脑cTBS组、LF-rTMS＋小脑cTBS组，结果显示，LF-rTMS＋小脑cTBS组MAS评分低于LF-rTMS组和小脑cTBS组，FMA评分、改良Barthel指数(modified Barthel index，MBI)高于LF-rTMS组和小脑cTBS组，证实LF-rTMS联合小脑cTBS比单独LF-rTMS、小脑cTBS能更有效地减轻脑卒中患者的肌肉痉挛，改善肢体运动功能。王展波等研究分别采用HF-rTMS(20Hz，应用于患侧M1区)联合LF-rTMS(1Hz，应用于健侧M1区)、LF-rTMS、HF-rTMS和假刺激治疗脑卒中患者，结果显示，接受HF-rTMS联合LF-rTMS治疗的患者FMA评分、MBI、病灶侧MEP波幅高于接受LF-rTMS、HF-rTMS和假刺激治疗的患者。李桂英等研究显示，与HF-rTMS(10Hz)、LF-rTMS(1Hz)单纯治疗相比，HF-rTMS联合LF-rTMS治疗能更明显地提高脑梗死偏瘫患者血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、BDNF水平，缩短MEP潜伏期、运动传导时间(CMCT)，提高FMA评分、Berg平衡量表评分、Barthel指数。

综上，不同模式rTMS联合治疗对脑卒中患者上肢运动功能的改善效果优于单纯治疗。

4.2 rTMS联合其他方法

rTMS联合其他治疗方法的形式多种多样，其中临床应用比较多的有rTMS联合虚拟现实技术、rTMS联合镜像疗法、rTMS联合康复机器人、rTMS联合针灸疗法。杨双月等将1Hz的LF-rTMS、虚拟情景互动机器人训练应用于脑卒中患者的上肢运动康复中，结果显示，联合组(在虚拟情景组治疗基础上增加LF-rTMS治疗)FMA-UE评分、偏瘫上肢功能测试-香港版评分、患侧与健侧腕背伸肌的肌电均方根值比值、MEP波幅高于对照组(采取常规康复治疗)和虚拟情景组(采取常规康复治疗联合上肢虚拟情景互动机器人训练)，联合组皮质潜伏期短于对照组和虚拟情景组。陈本梅等研究显示，1Hz的LF-rTMS和镜像疗法均可提高脑卒中偏瘫患者患侧皮质MEP波幅、缩短中枢CMCT，促进患者上肢功能恢复，且两者联合的改善效果更为显著。ZHANG等研究发现，iTBS联合镜像疗法能加强健康人群大脑双侧前运动皮质之间的功能连接以及受刺激大脑半球运动皮质内的同侧功能连接。仇慕磊等研究采用1Hz的LF-rTMS(刺激健侧大脑皮质M1手功能区)与康复机器人联合治疗脑卒中手功能障碍患者，治疗4周后发现，联合组皮质MEP波幅、患侧FMA-UE评分、运动强度指数(MI)高于单一治疗组(仅接受1Hz的LF-rTMS治疗)，CMCT短于单一治疗组。陈迎年等研究发现，LF-rTMS联合分期针刺疗法可有效改善脑卒中后偏瘫患者上肢表面肌电信号，促进上肢运动功能恢复，并能有效减上肢痉挛症状，提高患者ADL。

综上，rTMS联合其他方法的形式丰富多样，且治疗效果优于单一治疗，未来可在临床上推广使用。

综上所述，不管是LF-rTMS、HF-rTMS还是TBS，各种模式的rTMS均能有效促进脑卒中患者上肢运动功能恢复，且≥10Hz的HF-rTMS的效果可能更好，而当大脑半球严重损伤时，更推荐采用HF-rTMS干预健侧M1区。相比于单一的治疗模式，不同模式的rTMS联合应用或者rTMS联合其他治疗方法的康复效果更好。此外，刺激参数(刺激频率、刺激强度、序列参数)、靶点选择与定位的准确性均会影响rTMS对脑卒中患者上肢运动功能的恢复效果。但是目前尚无关于针对脑卒中患者的最佳rTMS治疗方案，仍需进一步的大样本量、多中心研究探讨。