临床文献

成瘾涉及大脑中神经环路的变化，特别是皮质纹状体和皮质边缘环路中的物质或经验依赖性改变。KOOB等将物质成瘾分为3个阶段：狂欢-中毒、戒断-负面情绪和渴求-预期。药物激活大脑奖赏系统以及激励显著性触发的药物寻求行为是第一阶段的主要表现；第二阶段主要表现为由奖励敏感性降低和脑内压力系统激活导致的负面情绪状态；而在第三阶段，执行功能障碍往往导致成瘾者强迫性和冲动性的药物使用行为。

神经影像学研究进一步揭示了与这3个阶段相关的脑区活动模式和神经环路改变。在中毒期，成瘾物质通过增加伏隔核（NAc）等边缘脑区的多巴胺水平，引发药物中毒。在戒断期，激活的下丘脑、杏仁核与负面情绪状态和压力等戒断症状密切相关。而腹内侧前额叶皮层（mvPFC）、眶额叶皮层（OFC）、岛叶和腹侧被盖区（VTA）的激活则与药物线索引起的渴望密切相关。总之，长期接触成瘾物质将导致神经回路出现障碍，产生一系列行为表现，如对成瘾物质的渴望、强迫性的觅药行为和冲动控制障碍（见图1）。

1、rTMS在甲基苯丙胺使用障碍（MUD）中的作用

1.1 rTMS对甲基苯丙胺渴望的作用

MUD是一种高度复发的慢性神经精神障碍，给个人和公共卫生带来了极大的挑战。渴望是个体对某种物质的强烈渴求和依赖状态，是MUD患者的特征表现之一，往往与MUD患者的复吸行为密切相关。rTMS对MUD患者的渴望具有积极作用。WANG等将64名MUD患者随机分为治疗组与假rTMS组，使用视觉模拟量表（VAS）评估治疗前后MUD患者的药物渴望。治疗组的渴望评分在接受10Hz rTMS后明显下降，且显著低于假rTMS组，提示对左侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）施加高频rTMS可以减少MUD患者的渴望，这可能与甲基苯丙胺依赖者前额叶-顶叶的连接功能增强有关。另一项随机实验中，对左侧或右侧DLPFC施加的高频rTMS都显著降低了甲基苯丙胺成瘾者的线索诱导的渴望，且效果具有持续性。

1.2 rTMS对MUD患者认知能力的作用

长期使用甲基苯丙胺不仅会造成大脑代谢和递质传递异常，还会造成大脑结构的改变。滥用甲基苯丙胺会损伤前额纹状体回路的神经结构和功能完整性，导致滥用者出现记忆功能和认知功能缺陷。在上述研究中，研究人员除了探索治疗前后MUD患者渴望水平的变化，还通过爱荷华州赌博任务（IGT）评估了rTMS对MUD 患者决策能力的影响。相较于假rTMS组，治疗组在IGT任务第4和第5区块的得分升高，提示其冲动决策水平有所下降，决策能力有所提高。同时，LIU等使用IGT和计算建模技术，评估了50名MUD患者（rTMS组、假rTMS组）和39名健康对照组（HC组）的决策过程。与HC组相比，MUD组在IGT任务中的表现较差，表现为学习率、结果敏感性和强化学习权重升高，而反应一致性和损失厌恶降低，提示MUD患者更注重上次选择带来的短期利益，而不是长远利益。而在rTMS治疗后，这些参数有所改善，接近HC组的水平，进一步支持了rTMS对MUD患者决策能力的改善作用。

1.3 rTMS对MUD患者冲动控制能力的作用

冲动抑制能力指个体在面对诱惑或冲动时，能够抑制这些冲动并延迟满足的能力，是认知控制能力的重要组成部分。长期使用甲基苯丙胺会损伤大脑前额叶皮质（PFC），导致认知控制能力降低，冲动水平提高。YUAN等使用1Hz的rTMS 靶向刺激MUD患者的左侧PFC，使其在冲动抑制任务中表现出更高的准确性和更长的反应时间，且该现象一直持续至治疗后第3周，表明rTMS可以改善MUD患者的冲动抑制能力，调整MUD患者的反应策略，使其以目标为导向来做出决策。此外，LIU等对29名MUD患者的左侧DLPFC施加10Hz rTMS，每周5次，连续4周。在治疗后，MUD 患者的渴望评分和停止信号反应时间（SSRT）显著降低，进一步说明左侧DLPFC施加高频的rTMS不仅可以减少MUD患者的渴望，还有助于提高他们抑制冲动的能力。

2. rTMS在可卡因使用障碍（CUD）中的作用

可卡因依赖是严重的公共卫生问题，往往伴随着多种医学和心理并发症。CUD是一种极具挑战性的疾病，其核心问题在于可卡因的高度成瘾性、高复发率以及与之相关的复杂社会文化因素。静息态功能性磁共振成像(resting-state fMRI)显示，与健康对照相比，CUD患者的视觉网络（VIS）与背侧注意网络（DAN）之间、前顶叶控制网络（FPC）与腹侧注意网络（VAN）之间的连接增强，默认模式网络（DMN）与边缘网络（LIM）之间的连接减弱，而这些异常连接往往与物质使用和认知障碍有关。目前针对可卡因成瘾的治疗手段主要集中在心理社会干预和药物治疗上，然而这些方法的效果并不理想。近年来的研究表明，rTMS不仅可以减少CUD患者的可卡因使用情况和渴望，改善其抑郁症状、焦虑症状和睡眠质量，还可以作为一种长期的治疗手段，在CUD治疗中显示出长期潜力。

CUD患者通常会表现出对可卡因的强烈渴求和依赖，导致他们频繁使用可卡因。TERRANEO等将32名CUD患者随机分成两组（实验组、对照组），接受两个阶段的治疗。第一阶段，实验组在前5d每天接受1次rTMS(15Hz，左DLPFC)，之后每周1次，对照组则接受药物治疗。第二阶段，对照组也转为接受rTMS治疗。尿检结果显示，实验组在第一阶段的可卡因阴性尿检结果更显著，而对照组的患者在转为接受rTMS治疗后，其尿检结果与实验组相似。这提示rTMS可以减少CUD患者的可卡因使用。MARTINEZ等还探索了内侧前额叶和扣带皮层的 rTMS对CUD患者的影响。CUD患者随机分成3组（10Hz、1Hz和假rTMS组），并比较3组参与者在rTMS治疗前后的可卡因选择次数。结果发现，10Hz rTMS可以显著减少CUD患者的可卡因选择次数。综上，左侧DLPFC、内侧前额叶和扣带皮层施加高频的rTMS有助于减少CUD患者的可卡因选择、使用次数，改善CUD患者的可卡因使用情况。除了评估rTMS对CUD患者可卡因使用情况的影响，TERRANEO等还采用VAS评估rTMS对CUD患者渴望的影响。在第一阶段，实验组的渴望评分显著低于对照组，提示高频rTMS可以减少CUD患者对可卡因的渴求。在另外一项双盲随机对照实验中，作用于左侧DLPFC的5Hz rTMS 可以减少可卡因成瘾者的主观渴望和冲动性，并增加左DLPFC和腹内侧前额叶皮质（执行控制网络）、腹内侧前额叶皮质与右角回（默认模式网络）之间的功能连接。

3、rTMS 在大麻使用障碍（CUD）中的作用

根据《2024年世界毒品问题报告》，截至2022年，全球使用大麻的人数已达到2.28亿，占全球使用毒品总人数的78%，大麻仍是全球使用最广泛的毒品。大麻的主要精神活性成分四氢大麻酚通过与大麻素受体CB1结合，增加VTA中A10多巴胺神经元的放电率，从而提高NAc中的DA水平，增强药物的奖赏效应。而长期的大麻使用还会对谷氨酸（Glu）水平、背侧前扣带回（dACC）和伏隔核（NAc）之间的静息态功能连接关系造成影响。大麻对神经系统的这些作用，使得大麻使用者逐渐发展为CUD患者。

SAHLEM等将72名CUD患者随机分为两组：实验组（10Hz，DLPFC）和对照组，并在治疗结束后第2周和第4周进行随访。尽管两组的渴求在治疗前后差异无统计学意义，但rTMS组在随访期间的每周大麻使用天数要比对照组更少。SAHLEM等进一步探究了rTMS对CUD患者大麻使用频率的影响。治疗组（10 Hz，左侧 DLPFC）的CUD患者在随访期间的大麻禁欲周数差异不显著，但其表现出比对照组更持久的大麻使用天数的减少，尤其在随访的最后两周内。由此看来，对DLPFC施加的rTMS在减少 CUD患者的大麻使用频率方面存在巨大潜力。此外，SAHLEM等还通过大麻渴望问卷简表（MCQ-SF），评估了rTMS对CUD患者渴望的影响，尽管两组在治疗前后的大麻渴望均下降，但组间无显著性差异。在另一项交叉设计的研究中，参与者在治疗期间被呈现中性线索范式（与大麻使用无关的物品）和大麻线索范式（大麻使用相关的物品），评估rTMS之前、中性线索出现后、活跃线索出现后、rTMS结束后以及rTMS完成后15min的渴望。结果发现，rTMS对CUD患者线索诱导的渴望没有显著影响。但也有相关研究发现，高频rTMS可以调节后扣带回皮质（PCC）和楔前叶等区域的活动，减少大麻使用者对外部自我相关刺激的敏感性；左 DLPFC施加rTMS可能减少CUD患者对大麻线索的渴望，但对自发性渴望没有影响。由此看来，可能需要进一步扩大样本量，以便更准确地研究rTMS对CUD患者大麻渴望的影响。

4、rTMS在阿片类物质使用障碍（OUD）中的作用

OUD是一种复杂的精神疾病，且往往与成瘾、过量使用药物和医疗引起死亡密切相关。与其他SUD不同，OUD的神经生物学机制已经被深入了解，并且获得了FDA批准的治疗方案。药物辅助治疗（MOUDs）是目前治疗OUD的主要方法。即使该方法效果显著，但接受MOUDs治疗的OUD患者在治疗结束或停止治疗时，往往会面临复发、过量用药的风险，并且很少能够实现病情的长期缓解。同时，MOUDs让患者的生活质量下降，使大多数患者并不会接受终身治疗。早期证据表明，rTMS有助于改善OUD患者的行为表现。

海洛因是中国主要的滥用药物之一，仅次于甲基苯丙胺。据《2023年中国毒情形势报告》，截至2023年底，我国现有吸毒人员89.6万名，其中滥用海洛因的人数为30.5万，占吸毒人员的34%。研究发现，海洛因不仅能够诱导胚胎组织器官中Bax基因的表达，抑制胚胎发育以及组织器官的形成，还可以诱导体内去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质系统的改变，引发成瘾。强迫性寻药行为是海洛因成瘾的特征，防治线索诱导的渴求和复吸是治疗海洛因成瘾的关键措施。研究人员用10Hz与1Hz rTMS刺激男性海洛因成瘾者的左侧DLPFC，并在基线测量后的第30天、第60天和第90天进行随访评估。结果表明，应用于左侧DLPFC的低频和高频的rTMS均能降低海洛因成瘾者的渴望，并且治疗效果可以持续至最后一次rTMS治疗后60d。此外，在对长期海洛因成瘾者的左侧DLPFC施加10Hz rTMS后，也成功减少了海洛因成瘾者的渴望。

SUD的治疗是当今社会的一大难题，即使经过治疗，仍有大部分人在第一年内复发。DLPFC是执行控制网络的核心组成部分，在SUD患者受损的认知和情感过程方面起着关键作用，特别是在调节奖励机制、执行功能（如自我控制、注意力和决策）、意识和情绪调节方面。理论上，SUD存在执行控制和奖励网络之间的失衡，当DLPFC所调控的正常抑制机制无法有效约束由边缘系统所驱动的奖励机制时，就会产生成瘾。通过对SUD患者的DLPFC定向施加rTMS，可以降低SUD患者对成瘾物质的渴望和使用频率，提高认知能力和抑制控制能力。尽管单独的rTMS在减少SUD患者的渴望、改善其认知能力等方面表现出积极的作用（见表1），但这些治疗效果基本局限于短期阶段，对于治疗的长期效果目前还缺乏相应的研究。因此，评估rTMS治疗SUD的长期效果是必不可少的。此外，rTMS与其他技术手段整合在治疗SUD方面也存在巨大潜力。结合MRI成像技术和脑电图微观状态（EEG），研究人员已经观察到rTMS诱导的白质微结构变化和评估rTMS治疗效果的潜在生物标志物。然而，目前有关rTMS引发的与SUD相关大脑回路变化的理解很有限，对于rTMS在SUD中产生治疗效果的机制仍知之甚少。由于领域内和本团队关注度的原因，本文着重探讨了rTMS在MUD和CUD中的作用和应用前景，未来研究将进一步关注rTMS在大麻和阿片类物质使用障碍中的作用，以期为治疗物质使用障碍提供更全面的视角。另外，随着对成瘾神经基础的理解不断加深，新的神经靶点会不断涌现。进一步深化对其他潜在治疗靶点的研究，积极整合包括神经成像技术以及人工智能技术在内的多种技术手段，对解析 SUD的发病机制和开发更加有效的治疗方法具有重要意义。