临床文献

一、iTBS对青少年抑郁症的作用机制

目前,青少年抑郁症的发生机制尚不明确,然而,有研究揭示了青少年患者在大脑功能和结构方面存在显著异常。例如,颞额叶皮质厚度的变化与青少年抑郁症状和自杀意念存在紧密的关联性;海马体萎缩和杏仁核体积变化可能成为青少年抑郁症的潜在预测指标。这些脑区的异常可能导致情绪调节能力的降低,进而增加抑郁和自杀风险。iTBS作为一种非侵人性神经调控技术，主要通过调节大脑皮层的神经活动来改善抑郁症状,其机制可能涉及以下3个方面。

1.神经生化调控:脑源性神经营养因子(BDNF)在神经可塑性中扮演着至关重要的角色,其表达水平的提升有助于促进神经元存活、增强突触可塑性并修复神经环路,从而对神经元提供保护。研究表明,iTBS能够通过调节环磷酸腺苷-蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元件结合蛋自信号通路(cAMP-PKA/CREB),促进BDNF的合成与释放,进而增强神经可塑性,从而改善抑郁样行为基于此,iTBS通过靶向调控BDNF信号通路,为患者提供了一种基于神经可塑性修复的神经调控治疗策略。

2.脑功能连接调节:默认模式网络(DMN)和执行控制网络(ECN)跟大脑的认知功能和情绪反应有关,研究指出,抑郁症患者ECN内部功能连接的减弱以及DMN内部功能连接的过度增强,以及ECN和DMN之间的连接异常,可能指示了执行功能和情绪调节的失衡,这会导致抑郁症状。iTBS可以通过增强DMN与背外侧前额叶皮层(DLPFC)之间的负相关连接,以及ECN与岛叶之间的负相关连接,从而优化情绪相关脑网络的链接,提升个体的情绪觉察能力和应对策略,有效缓解抑郁症状。

3.氧化应激调节:1项针对重度抑郁症患者的研究发现，经过10d的iTBS治疗后，患者血浆中多种代谢物的水平发生了显著变化，包括胱氨酸、不对称二甲基精氨酸、1-甲基组氨酸、吲哚乙酸、二乙醇胺、多巴、核黄素-5’单磷酸、Α-亚麻酸、γ-亚麻酸、血清素和亚油酸等。此外，基线时血浆亚油酸、核黄素-5’单磷酸和不对称二甲基精氨酸水平与抑郁症状的改善程度显著相关。这些发现提示，iTBS可能通过调节与氧化应激相关的代谢物水平，发挥其抗抑郁作用。

除上述机制外，iTBS模式与人体海马区生理性动作电位爆发式放电的丛状刺激相似，这亦可能是其作用机制之一。此外，青少年的大脑正处于快速发育阶段，其神经网络的高可塑性和对磁刺激的高度反应性，使其可能对iTBS治疗更为敏感，并产生更持久的神经调节效应。综上所述，iTBS可能通过促进神经可塑性、调节功能网络、调节代谢物水平等机制，对青少年抑郁症产生治疗作用。同时，节律一致性、神经可塑性及对磁刺激的高反应性等因素共同为青少年抑郁症的 iTBS治疗提供了坚实的理论基础，进一步凸显了青少年作为该疗法关键目标群体的潜力。这些机制为 iTBS在青少年群体中的应用提供了理论依据，并为未来的临床研究指明了方向。 

二、iTBS治疗青少年抑郁症的参数优化与应用

1. 靶点选择与个性化定位：前额叶皮层（PFC）在抑郁症的发病机制中占据核心地位。已有研究显示，左侧PFC和右侧PFC分别参与消极和积极情绪的调节。功能影像学证据表明，背外侧前额叶（DLPFC）作为PFC的关键亚区在青少年抑郁症的研究中，被认为是情绪调节障碍的关键机制，因此，iTBS主要以DLPFC作为刺激靶点。2019年的1项针对青少年的开放性临床试验发现，在20例重度抑郁症青少年患者中，iTBS刺激左侧 DLPFC与连续性θ波短阵快速脉冲经颅磁刺激（cTBS）刺激右侧DLPFC联合使用后，治疗2周后汉密尔顿抑郁量表（HRSD）-17显著降低，这一研究支持了DLPFC作为iTBS主要靶点在青少年抑郁症治疗中的有效性。然而，这项研究显示了双侧刺激方案的优势，未来的研究应综合考虑单靶点与双靶点刺激方案的安全性、成本效益以及潜在的副作用，特别是双侧刺激是否可能增加诱发癫痫的风险，以更全面地评估iTBS治疗的效果与临床可行性。

在靶点定位方面，除了广为应用的5cm法则和F3法则，神经导航技术在青少年群体中的应用日益受到关注。相比于传统方法，神经导航技术借助脑成像技术分析大脑不同区域之间的连接性，实现了对特定脑区的精准刺激。该技术能够为每个患者定制个性化的治疗方案，从而提升iTBS治疗的精准度和疗效。1项研究发现，个性化靶点与临床应用靶点之间的距离越小，患者治疗反应越显著，而群体平均靶点与临床反应的关联不显著。这项研究表明，利用功能磁共振成像（fMRI）引导靶点个性化定位技术，能够有效提升治疗效果，并可根据个体差异优化治疗靶点。在青少年群体中，由于大脑仍处于发育过程中，个性化靶点选择可能进一步增强iTBS的疗效，并减少因个体差异导致的治疗效果波动。此外，通过分析前扣带皮层（ACC）与左侧DLPFC之间的功能连接，可以计算出最适合个体的DLPFC刺激靶点，以优化 iTBS的抗抑郁效果。在治疗过程中，fMRI技术不仅可以用于靶点的精准定位，而且能够在治疗后进行实时反馈。通过在治疗期间或治疗后进行fMRI扫描，研究者能够监测大脑活动的动态变化，并据此动态调整刺激参数。未来的研究亟需进一步评估个性化靶点定位策略在青少年抑郁症治疗中的应用潜力，并深入探讨其对治疗效果的具体作用。

2. 刺激强度：目前，青少年抑郁症的iTBS刺激强度尚未形成统一的规范。现有的临床实践中，80%~120%的静息运动阈值（MT）被广泛应用于抑郁症的治疗过程中。值得注意的是，不同研究对刺激强度的选择存在显著差异：1项研究显示，在应用iTBS治疗抑郁症时，低强度刺激（80%~90% MT）相较于高强度刺激（≥100%MT）在改善抑郁症状方面显示出更高的疗效更能有效改善抑郁症状。这一现象可能与低强度刺激对神经递质系统的精细化调控能力相关。然而，1项专门针对rTMS治疗青少年抑郁症的meta分析显示，120%MT是普遍采纳的刺激强度。这一标准可能源自前期研究的实证基础或临床实践的积累经验，认为在该强度下，rTMS对儿童和青少年抑郁症的疗效和安全性之间实现了较优的平衡。由于青少年前额叶皮层成熟度不足，高强度刺激（如120%MT）可能通过更强的信号传递补偿神经环路的功能缺陷。鉴于目前缺乏明确的最佳刺激强度标准，未来的研究应深入探讨不同刺激强度对疗效和安全性的影响，以期优化青少年抑郁症患者的iTBS方案，并推进个性化治疗策略的实施。

3.治疗周期和总脉冲数：标准的iTBS方案通常为每天1次，每次600个脉冲，持续3min，每周5次，持续4~6周，这一标准化的治疗方案经过多项临床研究验证，并被应用于抑郁症的治疗中。然而，由于传统治疗周期较长，这可能对青少年患者的依从性产生不利影响。因此，加速iTBS（a-iTBS）方案逐渐成为研究的焦点。加速iTBS方案定义为每天至少3次iTBS，每周至少4d，持续1周。研究表明，a-iTBS能够更快速地实现抗抑郁和改善自杀作用。1项关于aiTBS治疗重度抑郁症的系统综述表明，aiTBS显著提升了症状缓解的速度，并维持了较低的不良反应率。此外，斯坦福神经疗法作为一种高强度、短周期的治疗方法，为 iTBS治疗周期和脉冲数量的优化提供了新的视角。研究表明，这种治疗周期的极端缩短的方式不仅显著提升了症状改善效果，而且在耐受性和安全性方面亦表现出色。2023年的1项研究进一步证实，a-iTBS能显著改善青少年的抑郁症状，而且能安全、快速、有效地减少有自杀企图的青少年患者的自杀意念，尤其对于症状更严重的青少年患者。这些加速方案为在年轻人群中探索iTBS更高效的治疗方式提供了重要参考，特别是在治疗急性或重度抑郁症的青少年患者方面。 

三、iTBS治疗青少年抑郁的临床疗效

1. iTBS治疗青少年抑郁症的总体疗效

iTBS作为rTMS的一种变体，自2010年被首次用于治疗成人难治性抑郁症，其快速、安全的疗效被逐步验证以来。目前，该技术的临床研究已逐步扩展至青少年抑郁症领域，其在青少年群体的治疗可行性及效果评估方面已取得一些初步进展。研究表明，无论是青少年（13~18岁）还是成年人（19~45岁），iTBS在缓解抑郁、焦虑和减少自杀意念方面均表现出一致性，但青少年群体可能表现出更显著的治疗反应：青春期大脑前额叶皮质尚未完全成熟，其较高的神经可塑性可能增强了对iTBS调控的敏感性。有研究显示，相较于成人，rTMS对青少年抑郁症状的改善效果更为显著。类似地，iTBS可能具有相似的治疗效果。Sigrist等于2022年的Meta分析中纳入了10项研究（9项为标准rTMS,1项使用了cTBS与iTBS组合），其结果表明年龄是影响治疗效果的关键因素，年轻患者抑郁评分下降更明显，治疗反应性更强。因此，相较于成人，rTMS对可能对青少年抑郁症状的改善效果更为显著。

根据Dhami等于2019年的研究，iTBS首次被评估为青少年TRD的潜在治疗方法。他们的研究显示在参与研究的20例患者中，17例完成了治疗，治疗结束后4例（20%）患者症状缓解超50%，2例（10%）达到临床缓解（HRSD≤7），且所有完成治疗的参与者均表现出抑郁症状的减轻。Shere等的研究则纳入了33例年龄在12~18岁的青少年患者，进行了10次双侧TBS治疗，其中左侧DLPFC使用iTBS，右侧DLPFC使用cTBS，结果显示84.3%的参与者抑郁症状有所改善，其中超过一半（53.8%）的改善程度显著。然而，也有部分研究未能显示iTBS与假刺激组之间存在显著的治疗效果差异。例如，叶雁翔于2023年的研究发现，伪刺激联合抗抑郁药物与iTBS联合抗抑郁药物治疗青少年抑郁症的疗效相当。同样，Zhang等的试验也未显示出iTBS与假刺激在治疗青少年抑郁症之间的显著差异。研究者推测，这可能与青少年群体中自身较强的安慰剂效应、iTBS脉冲数量不足等因素有关。这些因素可能导致即使在使用iTBS治疗时，治疗组和假刺激组之间的效果差异未能显现。然而，这并不意味着 iTBS在治疗青少年抑郁症中的潜力被否定。近期Liu等于2025年的1项随机对照研究，则提供了有力支持。该研究纳入22例接受iTBS治疗的青少年情感障碍患者，与18例假刺激组患者相比，结果显示iTBS组在仅2d的治疗后，即表现出显著的抑郁症状改善。进一步地，在为期4周的维持治疗期内，每周2次iTBS治疗进一步巩固了疗效。该研究还发现，基线时快感缺失（斯奈斯-汉密尔顿快感量表评分较高）和无望感（贝克无望感量表评分较高）的患者，对iTBS的反应较差，这表明个体的心理状态、临床特征可能影响治疗效果。这项研究支持了iTBS在青少年抑郁症中的快速、安全和有效性，同时强调了个体差异对治疗反应的影响，为未来优化iTBS干预策略提供了重要依据。

综上，针对青少年群体的iTBS临床研究尚处于探索阶段。总体而言，现有的临床数据表明，iTBS在青少年中的疗效与成人相似，同时展现出良好的安全性和耐受性。其快速、高效的刺激模式，以及可能对尚未成熟的前额叶皮质发挥调节作用的机制，使其在青少年群体中具有潜在的独特优势。 

2.iTBS治疗伴自杀意念及非自杀性自伤行为（NSSI）的青少年抑郁症：

根据世界卫生组织的报告，超过50%的青少年自杀事件与抑郁症密切相关。1项Meta分析显示，儿童和青少年群体中，终生自杀意念的患病率高达18%，而与之相关的NSSI的患病率为22.1%。2019年进行的研究发现，接受iTBS治疗的青少年患者中，治疗前有17例患者报告存在自杀意念，而治疗后这一数字减少至9例。此外，患者的自杀意念平均强度和发生频率均有所下降，表明iTBS可能对青少年患者的自杀风险具有积极干预作用。Zhao等通过试验（共44例被试，其中包括23例青少年患者）对比了加速 iTBS（a-iTBS）和加速cTBS（a-cTBS）在难治性抑郁症患者中的效果，研究结果显示，在4周随访期间，a-cTBS组72.73%的患者自杀意念缓解，a-iTBS组为 31.82%，显然a-cTBS在减少患者自杀意念方面的效果更为显著，提示右侧DLPFC刺激可能在特定情况下更具优势。另一项研究通过贝克自杀意念量表（BSI-CV）评估了青少年抑郁症患者在接受10次iTBS治疗后的自杀意念变化，结果显示在治疗后iTBS组HRSD-24评分从28.91显著降至9.43，BSI-CV评分从44.52降至40.43，再次证明了其在减轻青少年自杀意念方面的潜力。林红等国内学者的研究探讨了iTBS与药物联合使用治疗青少年抑郁症患者的疗效，研究结果显示，iTBS在降低冲动水平和减少自伤行为方面展现出显著优势。这一发现提示，iTBS可能在调节与冲动控制相关神经环路方面发挥积极作用。然而，目前关于该机制的研究尚属有限，亟需进一步深入探讨。

有证据指出，冲动型人格特质与自杀风险之间存在直接的正相关关系。iTBS可能通过调控前额叶-边缘系统功能连接，改善青少年抑郁症患者的情绪调节能力，从而减少易激惹症状。DLPFC在执行功能和认知控制中的作用已得到广泛认可，未来可借助fMRI或脑电图（EEG）技术，进一步探讨iTBS对前额叶-边缘系统（如海马、杏仁核、前扣带皮层等）功能连接的调节机制，以明确其在改善情绪冲动、易激惹等症状中的作用。如前所述，刺激DLPFC可能增强ECN对情绪调节的作用，从而减少情绪波动和冲动行为。未来研究也可探讨iTBS对ECN及DMN等神经网络的影响，其是否能够通过增强认知控制能力来降低青少年的冲动性和情绪波动。此外，现有研究表明，神经调控技术还可能通过调节外周及中枢的炎症因子水平，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-a)及日细胞介素-1β.改善抑郁症忠者的情绪调节与行为抑制能力。基于此,未来可结合炎症因子水平变化,系统评估rTBS对青少年易激惹性的干预效果,识别关键的炎症生物标志物,从而为个体化治疗策略的制定提供理论依据。

这些研究结果初步证实了iTBS在改善青少年自杀意念、NSSI以及冲动易激惹症状的临床应用潜力。然而,鉴于目前针对青少年群体的相关研究仍然有限,未来研究亟需开展更多高质量的临床试验研究来进一步验证iTBS的疗效,并优化其应用方案。

四、iTBS治疗青少年抑郁患者中的安全性

1.常见不良反应与耐受性:TBS作为一种非侵人性脑部刺激技术,使用快速、高频的磁脉冲来刺激大脑皮层,在临床研究中已显示出较高的耐受性。在青少年患者群体中，最常见的不良反应包括头痛(35%)颈部疼痛(15%)和头皮刺激(12%)。此外,部分患者还出现了情感转换(2例)和短暂流泪(1例)等新报告的不良反应,但所有不良事件均为轻微可耐受的,在治疗结束后不良事件会逐渐消失,无需特殊处理,未观察到严重的不良反应,如癫痫和抽搐等。2022年的1项系统综述,纳人了20项关于儿童和青少年使用TBS治疗安全性的研究,指出常见的不良事件包括:头痛(发生率6.6%~16.7%)、干眼症(16.7%)、腹痛(16.7%)、疲劳(10%)、头量(9%)、恶心(5%-7%),其发生率与成人群体基本相当,提示其整体安全性良好。

2.特殊风险:包括癫痫发作与躁狂发作。尽管大部分研究支持iTBS具有良好的耐受性,但部分个案报告提示了潜在的严重不良事件。例如，1项病例报告描述了iTBS诱发的癫痫发作,而另一项病例系列研究则报道了iTBS可能诱发治疗急性躁狂的情况。虽然这类事件罕见,但提示iTBS可能对存在情绪调节障碍的个体(尤其是具有双相情感障碍风险的青少年)构成潜在威胁。因此,在iTBS临床应用中,应加强对双相情感障碍病史和家族史的患者进行评估,建议在治疗前进行双相障碍筛查,以预防可能诱发的情绪波动或躁狂发作,确保治疗的安全性与个体化。

总之,现有的研究揭示了在儿童及青少年群体中,iTBS的安全性与耐受性与成人相当,其不良事件的发生率与成人研究结果接近,且具有自限性。然而,关于iTBS是否可能诱发躁狂发作或影响情绪稳定性的研究尚显不足。未来研究亟需针对青少年群体开展的更多长期随访研究，以进一步明确iTBS的安全性,并优化个性化的治疗策略。

五、总结

本文综述了iTBS在青少年抑郁症中的应用进展,重点探讨了其治疗机制、刺激参数及临床疗效的个性化选择。虽然成人研究为青少年治疗提供了基础,但鉴于青少年群体在心理生理发育方面的特殊性,其治疗反应和需求存在显著差异。此外,青少年特有的大脑发育特点和社会环境因素要求我们在治疗周期、刺激强度、刺激靶点等方面进行精细化优化。未来的研究应继续深人探讨iTBS在青少年抑郁症中的治疗机制,尤其是其对大脑结构和神经功能的具体影响。尽管针对青少年群体的临床研究尚显不足,且治疗标准尚未统一,但随着越来越多针对青少年的临床数据积累,iTBS有望成为广泛适用于青少年抑郁症的治疗选择。