学术前沿

一

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中患者的常见并发症之一，约有40%的卒中后患者会产生抑郁情绪。PSD可能会导致患者恢复不佳、住院时间延长、日常生活活动减少，也不利于神经功能恢复。目前，药物治疗是PSD的首选治疗方法，其中，SSRI类抗抑郁药应用广泛，其可穿透血脑屏障，进入中枢系统，增加大脑自身的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）供给，从而有效缓解患者的抑郁症状。但是，抗抑郁药物治疗PSD易出现患者依从性差、副作用多等问题，且仅使用抗抑郁药很难在较短时间内让患者的抑郁症状得到缓解。而重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种无创性的治疗技术，可通过抑制或兴奋大脑皮质功能，达到调节大脑神经生理状态的目的，从而改善脑卒中患者的抑郁症状。近年来，不断有研究表明rTMS联合SSRI治疗PSD的疗效优于单独使用SSRI。但rTMS存在4种不同刺激方式，即高频刺激左背外侧前额叶（left dorsolateral prefrontal cortex，l-DLPFC）、低频刺激l-DLPFC、低频刺激右背外侧前额叶（right dorsolateral prefrontal cortex，r-DLPFC）和低频刺激双侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。目前尚无何种刺激方式更优的证据。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，比较不同rTMS刺激方式联合SSRI治疗PSD的疗效和安全性，以期为临床实践提供参考。

二

1、纳入与排除标准

1.1 研究类型  

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 研究对象  

确诊为PSD的患者，诊断需符合中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）或国际疾病分类（ICD-10）、美国精神障碍诊断和统计手册。

1.3 干预措施  

试验组：在对照组的基础上联合使用不同的rTMS刺激方式；对照组：单独使用SSRI类抗抑郁药（包括舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明）。两组使用的SSRI类抗抑郁药物相同。

1.4 结局指标 

①抑郁评分采用汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）；②不良反应发生率。

1.5 排除标准 

①非中、英文文献；②结局数据不完整，无法提取有效数据的研究；③重复发表的文献；④疗程过短（少于4周）；⑤非核心期刊发表的文献。

2、文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、CBM 和WanFang Data数据库，搜集与研究目的相关的RCT，检索时限均为建库至2022年10月1日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：脑卒中、脑梗死、中风、卒中、脑出血、经颅磁刺激、rTMS、抑郁、抑郁症、PSD等。英文检索词包括：stroke、transcranial magnetic stimulation、depression等。

3、文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

4、纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。

5、统计分析

采用R 4.2.1软件getmc、rjags程序包进行网状Meta分析。通过构建贝叶斯马尔科夫链-蒙特卡罗（MCMC）框架来进行数据分析及处理。建立固定及随机效应模型进行初步拟合，对二分类和连续型的结局，分别选用二项分布和正态分布的似然函数，分析拟合结果的偏差信息准则（deviation information criteria，DIC）和I²对模型拟合程度进行判断，从而确定最优模型。后续分析中对结局指标中的二分类变量和连续型变量分别采用比值比（odds ratio，OR）和均数差（mean difference，MD）以及95%可信区间（confidence interval，CI）进行分析，检验水准为α=0.05。利用节点分裂法确定直接证据和间接证据之间的一致性。使用累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对不同刺激方式效果进行排序。

三

1、文献检索结果

初检共获得相关文献1820篇，包括PubMed（n=16）、EMbase（n=469）、Cochrane Library（n=35）、Web of Science（n=255）、CNKI（n=316）、VIP（n=206 ） 、 CBM（n=271 ） 和 WanFang Data（n=252）。经过逐层筛选后，最终纳入25个RCT。

2、纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

3、纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入研究的偏倚风险评价结果见图1。

4、网状Meta分析结果

4.1 网状关系图 

以HAMD-17评分为例，其网状关系图见图2。

4.2 模型选择

对两个结局指标均采用固定及随机效应模型进行拟合，各模型链数均为4，迭代次数为50000次，其中前20000次为退火来消除初始值的影响，后30000次用于抽样，步长为1，结果显示，2个结局指标采用随机效应模型时，各研究间无明显异质性，各模型计算规模缩减因子均接近1，分析结果可信度高。

4.3 不一致性检验

两种结局指标均形成1个闭环，使用节点分裂法进行不一致性检验，结果显示P_HAMD-17=0.258，P_{不良反应发生率}=0.387，提示两种结局指标的一致性均良好。

4.4 网状Meta分析结果

4.4.1 HAMD-17评分

和单独使用SSRI相比，高频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI、低频rTMS刺激r-DLPFC联合SSRI、低频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI、低频rTMS刺激双侧DLPFC联合SSRI均更有利于抑郁症状的缓解，差异具有统计学意义（P<0.05），但不同刺激方式之间的差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

4.4.2 不良反应发生率

4种rTMS刺激方式联合SSRI与单独使用SSRI不良反应发生率的差异无统计学意义（P>0.05），不同刺激方式之间的差异也无统计学意义（P>0.05）（表3）。

4.5 累积排序概率结果

绘制的SUCRA曲线见图3，最佳概率排序依次为：HAMD-17评分指标：低频rTMS刺激双侧DLPFC联合SSRI（88.9%）>低频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI（63.1%）>高频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI（57.1%）>低频rTMS刺激r-DLPFC联合SSRI（40.4%）>SSRI（2.23%）。不良反应发生率：低频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI（85.76%）>高频rTMS刺激l-DLPFC联合SSRI（63.7%）>低频rTMS刺激双侧DLPFC联合SSRI（41.5%）>低频rTMS刺激r-DLPFC联合SSRI（39.1%）>SSRI（22.5%）。

5、发表偏倚

针对HAMD-17评分结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示出不完全的对称性，且有研究点位于漏斗外部，说明可能存在一定的发表偏倚和小样本效应（图4）。

四

PSD作为卒中后常见的情感障碍，其确切的发病机制尚不清楚。通过rTMS治疗，可在中枢神经系统内产生感应电流，激活神经元，并引发轴突内的微观变化，从而影响皮质的兴奋性和局部代谢，进而增加受损脑神经信号的传入，促进乙酰胆碱能神经递质的释放，有效改善脑卒中患者抑郁状态。rTMS的频率可分为两大类，一类为低频刺激（频率≤1Hz），另一类为高频刺激（刺激频率>1Hz）。高频rTMS通过兴奋大脑皮质的左侧前额叶背外侧区神经细胞，进而参与正性情绪的调节，低频rTMS通过抑制大脑皮质的右侧前额叶背外侧区神经细胞，进而参与负性情绪的调节。经颅磁刺激治疗同一种疾病，设定的治疗参数或定位不相同，取得的疗效也会有所差别。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，比较不同方式rTMS联合SSRI对PSD患者干预效果的影响。

本研究结果显示，在改善PSD情绪方面，rTMS联合SSRI治疗PSD均优于单独使用SSRI。虽然不同刺激方式之间的差异无统计学意义，但最佳累积概率排序显示低频rTMS刺激双侧DLPFC疗效更加明显，这与陈亮等研究结果一致，可能是由于低频通过脉冲磁场作用于中枢神经系统，运用感应电流调控神经细胞的动作电位，导致神经元兴奋性发生改变，从而促进神经网络的重建，进而减轻患者抑郁症状，低频rTMS刺激双侧DLPFC联合SSRI，相互补充，互相增效，因此对患者的抑郁症状改善效果更佳。有研究表明，在短期效应上，低频rTMS的效果与抗抑郁药相当，在远期疗效上，低频rTMS可增加脑血管反应活性，增加神经递质的传导功能，减少机体炎性细胞表达，故具有更好的疗效。当前临床常选择的刺激靶点为DLPFC，主要因为DLPFC为调节情绪的一个主要脑区，且疗效已得到临床证实，但最近也有文献表明背侧前扣带皮质、内侧前额叶皮质、眶额叶皮质等也可有效改善PSD情绪。因此，刺激模式与刺激靶点的选择将成为未来研究不断深入更新的方向。

本研究结果还显示，在治疗安全性方面，4种rTMS刺激方式联合SSRI与单独使用SSRI 治疗的差异无统计学意义，并且发生不良反应的患者在休息或对症治疗后都完成了后续试验，表明rTMS治疗安全性较好。不同刺激方式的不良反应发生率的差异也无统计学意义，但累积概率排序显示，低频rTMS刺激r-DLPFC不良反应发生的概率相对最低，这与牛玉莲等研究结论一致，可能相较于高频rTMS，低频rTMS具有较高的安全性。有专家共识指出，对于具有自杀倾向的抑郁症患者不建议单独使用rTMS，联合治疗是更加安全的选择。因此，在临床治疗中，面对病情较重的PSD患者，在SSRI药物治疗的前提下，选择低频rTMS刺激r-DLPFC可能相对更安全。

本研究的局限性：①仅纳入了中文研究，可能影响结果的外推性；②纳入研究数量较少，影响结果的稳定性；③SSRI的具体药物种类、药物剂量等方面存在差异，可能导致临床异质性。

综上所述，rTMS联合SSRI在卒中后抑郁情绪改善方面效果均优于单独SSRI治疗，其中低频rTMS刺激双侧DLPFC的效果可能最佳。同时，不同刺激方式的安全性均较好。受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。