学术前沿

脑卒中（Cerebral Stroke，CS）又名脑血管意外，是由于脑内血管堵塞或破裂等多种原因引起的局限性或全脑功能障碍。中国每年新增脑卒中患者约200万，其中55%~75%患者存在不同程度上肢运动功能障碍，具体表现为上肢肌力下降、肌张力增高、关节挛缩、皮质脊髓兴奋性改变等，严重影响患者日常生活能力。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）作为近年来治疗脑卒中后上肢运动功能障碍常见的神经电生理技术，具有无痛无创、安全可靠、操作简便等特点，已在临床中取得较好的疗效。目前临床上治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的rTMS模式主要有4种：高频rTMS（>1Hz）（high frequency-rTMS，HF-TMS）、低频rTMS（≤1Hz）（low frequency-rTMS，LF-rTMS）、间断性heta节律刺激（intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS）、连续性theta节律刺激（continuous Theta Burst Stimulation，cTBS）。

网状Meta分析通过归纳总结所有相关的文献，排除不符合标准的文献，比较具有共同特征的多种干预措施，按照结局指标进行分析排序，获得改善疾病相关症状的最佳干预方案，为临床实践提供依据邑。因此，本研究采用网状Meta分析，比较rTMS的4种干预模式对脑卒中后上肢运动障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力及皮质脊髓兴奋性的影响，为临床rTMS模式的选择提供循证依据。

1.1 文献纳入标准

1.2 排除标准

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学全文数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、万方数据资源系统（WanFang Database）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）中有关重复经颅磁刺激治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的随机对照试验，并通过追溯Meta分析的参考文献作为补充。检索时间均为建库至2022年2月，采用主题词和自由词结合方式进行。英文检索词包括：stroke、cerebrovascular accident、transcranial magnetic stimulation、theta burst stimulation、upper limb、upper limb motor dysfunction、randomized controlled trial。中文检索词包括：脑卒中、脑血管意外、中风、重复经颅磁刺激、theta节律刺激、上肢、上肢运动障碍、随机对照试验。以PubMed为例，其检索策略见表1。

本研究为保证数据的准确性和严谨性，由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选、数据提取并交叉核对，提取内容包括纳入文献基线特征（例数、年龄、性别、偏瘫侧、分组、结局指标）、rTMS具体参数和治疗方案（刺激频率、刺激强度、总脉冲数、刺激部位、线圈类型、治疗方案及持续时间）、偏倚风险评价等相关信息。两名研究者将检索到的研究导入EndnoteX9软件，先查重再去除重复的文献，通过阅读剩余文献的标题及摘要将不符合标准的文章排除，如综述、meta分析等，最后由2名研究者通过下载全文并进行全文筛选确定最终纳入研究。若在以上过程中出现分歧，与第3名研究人员进行讨论解决。

使用Review Manager5.0软件对纳入研究进行总体偏倚风险评估和各文献偏倚风险评估，两名研究人员根据Cochrane手册推荐的评估内容对所有纳入研究进行偏倚风险评估，先独立完成再进行交叉核对。评估内容包含：随机方法；口盲法；口分配隐藏；口结局指标数据完整性；口选择性报告；口其他偏倚来源。根据以上6个方向对纳入研究进行逐一评估，其中每项内容均包括低风险、不清楚和高风险3个级别，在评价过程中遇到分歧与第三名研究者讨论解决。

本研究通过Suta 16.0软件进行异质性检验，根据F和P值判断研究的异质性大小：F≤50%且P>0.05认为纳入文献无统计学异质性，采用固定效应模型分析；F≥50%或P≤0.05则说明纳入文献有统计学异质性，采用随机效应模型分析。除此之外，本文通过stata16.0软件对rTMS刺激强度和总脉冲数、治疗时间进行亚组分析以探究其对疗效的影响，若各亚组间P≥0.05，表明各亚组组间无明显统计学差异，提示其对疗效无统计学影响。同时本研究Stata16.0软件的"mymeta"命令进行网状Mcta分析，绘制各干预措施间的证据网络图、漏斗图、累积排序曲线下面积图（surface under the cumulative ranking，SUCRA），本研究FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潜伏期评分均为连续性变量，因此效应量均采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）与95%可信区间（confidence interval，CI）表示，当存在闭合环时，使用节点分析进行不一致性检验。根据漏斗图判断是否存在发表偏倚或者小样本研究效应。通过累积排序曲线下面积概率预测各干预措施干预效果的排序，当 SUCRA为1时证明干预绝对有效，而SUCRA为0时则证明干预绝对无效。

本研究综合了17项RCT研究的FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潜伏期得分，分别比较了6种干预措施对脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力、皮质脊髓兴奋性的干预效果。以往发表的Meta分析大多通过传统Meta分析的方法总结和对比了低频、高频rTMS对脑卒中后上肢运动功能障碍患者的干预效果，目前没有研究详细探讨rTMS的4种模式对脑卒中患者上肢运动功能障碍干预效果的差异。因此，本研究通过结合以往所有直接比较和间接比较的随机对照试验，获得rTMS的4种模式对脑卒中后上肢运动障碍患者干预效果的比较评价。

上肢运动功能是人们进行正常生活与工作的基础，脑卒中的发生会直接损害患者中枢神经系统，导致患者出现不同程度上肢运动功能障碍。研究发现在运动康复过程中，上肢运动功能的恢复常常等后于下肢，导致患者日常生活能力恢复缓慢，严重影响患者的生活质量。本研究显示，与假刺激及常规疗法相比，高频rTMS、低频rTMS、iTBS、cTBS均可提高脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、日常生活能力，但是低频rTMS治疗效果最佳。以往研究表明，当低频rTMS作用于不同病程的脑卒中患者时，健侧大脑对患侧大脑肝胝体抑制作用降低，患侧大脑兴奋性相对升高，双侧大脑半球兴奋性趋于平衡，最终使患者上肢运动功能恢复。Blesneap等发现与假刺激组相比，采用1Hz rTMS干预健侧以后，健侧大脑半球兴奋性下降，而患侧大脑半球兴奋性上升，在90天以后，两个半球之间的兴奋性趋于平衡。陈娟等叫运用低频rTMS刺激联合运动康复干预脑卒中后运动功能障碍患者，结果显示运动功能评分明显高于实施单纯康复干预的患者，提示低频rTMS刺激干预能加快脑卒中患者肢体功能的恢复进程。

大脑皮质在重塑时会出现去抑制状态，造成皮质脊髓束过度兴奋，使患者牵张反射亢进，呈现患侧上肢屈肌肌张力增高状态。本研究结果表明，iTBS干预是改善脑卒中患者上肢肌张力的最佳干预模式。目前没有研究发现TBS的具体作用机制，有研究表明TBS主要通过改变突触前膜钙离子内流，激活大脑信号通路，改变多种基因和相关蛋白表达，促进突触发生可塑性变化。iTBS可快速诱导大脑皮层兴奋性的增强，而cTBS能引起长时程的抑制性作用，使大脑皮层兴奋性降低。Mclntyre等的Meta分析比较了高频与低频rTMS对脑卒中患者痉挛的效果，结果显示高频rTMS和低频rTMS治疗对腕关节肌张力没有显著疗效。Kim等发现iTBS会导致中风患者痉挛状态减少，iTBS可能引起内源性神经递质的变化，从而增加突触传递的功效，促进皮质到脊髓抑制性中间神经元的传导并减少痉挛状态。本研究仅纳入4篇iTBS刺激的研究进行分析，研究结果可能存在偶然性，不能充分排除高估iTBS改善脑卒中患者肌张力的可能，在未来的研究中需要进一步验证iTBS对脑卒中后上肢运动功能障碍患者肌张力的影响。

皮质脊髓束在控制人类肢体活动中具有极为重要的作用，脑卒中导致皮质脊髓束的损害必然引起严重对侧肢体活动障碍。因此，通过观察脑卒中后皮质脊髓束的兴奋性可以客观有效地预测患者上肢运动功能远期恢复情况。运动诱发电位是由作用于运动皮层的经颅磁刺激诱发，通过观察单一刺激后对侧手部肌肉的运动复合电位，可定量地评价脑卒中患者皮质脊髓的兴奋性。Bembenck等的系统评价也表明TMS诱发的MEP是预测中风后运动恢复情况的可靠工具。高频rTMS通过作用于大脑运动皮层加快损伤神经可塑性变化，改善皮质脊髓兴奋性，使两侧半球重建中断的跨肼胝体抑制通路。Jung等研究发现在不同的刺激持续时间下，高频 rTMS可以在健康受试者受刺激和未受刺激的运动皮层中产生不同程度皮质脊髓和皮质内兴奋性的长期变化。Xiang等系统评价对高频rTMS与低频rTMS皮层兴奋性的变化进行亚组分析，结果显示高频rTMS对脑卒中患者运动诱发电位的影响更为明显，与本研究结果相一致。

本研究存在以下局限性：（1）纳入的部分研究观察指标不够系统、全面；（2）本研究已对八大数据库进行了全面的检索，但在鉴于阳性结果更易发表和研究样本量少，可能存在发表偏倚：（3）脑卒中患者严重程度、病灶部位未统一，可能会存在其他异质性来源，不能充分地排除其他因素的影响。

本研究价值：本研究采用网状Meta分析比较了rTMS的4种干预模式对脑卒中后上肢运动障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力及皮质脊髓兴奋性的影响，清晰地呈现了4种干预措施的直接比较和间接比较结果，能为临床rTMS模式的选择提供一定参考。

综上所述，现有文献证据表明，低频rTMS相对于高频rTMS、iTBS、cTBS可更有效改善脑卒中患者的上肢运动功能、日常生活能力；iTBS对降低脑卒中后上肢运动障碍患者肌张力的干预效果更佳：高频rTMS干预在改善皮质脊髓兴奋性方面具有明显优势。同时鉴于以上局限性，后续可进行更多大样本量、规范且高质量的试验研究进一步验证本研究的结果，临床工作者应根据患者整体情况选择更为合适的rTMS干预模式，以达到更好的干预效果。