学术前沿

二、资料与方法

1、一般资料

选取2016年5月——2019年5月空军军医大学第一附属医院西京医院神经外科收治的脑干损伤致昏迷患者103例，均根据临床症状及体征、颅脑CT或磁共振成像（MRI）等检查确诊为脑干损伤（脑干肿大，损伤区伴点片状密度增高影），且创伤后立即出现昏迷，去大脑强直，双侧瞳孔等大（散大或缩小），对光反射消失或迟钝，双侧锥体束征阳性，伴呼吸循环功能紊乱。

纳入标准：（1）年龄≥18岁，右利手，且于伤后30min~4h内急诊入院；（2）既往有明确颅脑创伤史；（3）临床资料完整。

排除标准：（1）创伤后因癔病或精神抑郁致昏迷样表现者；（2）创伤后诱发癫痫持续状态，呈意识障碍者；（3）既往有高血压、糖尿病、血液系统疾病等全身疾病病史者；（4）既往有脑血管病变者；（5）合并恶性肿瘤、精神疾病者。

按照不同频率重复经颅磁刺激将所有患者分为低频率组49例和高频率组54例。两组患者性别、年龄、病程、脑干损伤类型、致伤原因、合并伤比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。

2、方法

患者入院后均行常规促醒治疗，主要包括高压氧治疗、药物治疗、运动疗法、针灸等，并在此基础上采用重复经颅磁刺激治疗，具体方法如下：指导患者身体放松并平躺于治疗床上，应用经颅磁刺激治疗仪8字形磁刺激线圈，按照10~20国际脑电图（electroencephalogram，EEG）系统标准于患者左前额叶背外侧皮质对应头皮位置置入线圈中心及头皮相切放置，以静息运动阈值（泡沫薄层置入线圈和头皮间以减弱骨传导，右手第一骨间背侧肌在放松状态下其运动诱发电位诱发≥10次的波幅中5次>50μV的最小经颅磁刺激强度为静息运动阈值）的90%为刺激强度，其中低频率组患者重复性脉冲刺激强度为10Hz，高频率组患者为20Hz，1000个脉冲组成单个日常刺激，以10s为1个环节，训练持续10次/环节，中间环节可休息60s，整个单个日常刺激总时间持续为700s。两组患者均于2周内持续治疗10d。

 3、观察指标

（1）采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估两组患者治疗前后意识状态，该量表内容包括睁眼反应（刺激无反应计1分，疼痛刺激可睁眼计2分，呼唤可睁眼计3分，自主睁眼计4分）、运动反应（无反应计1分，疼痛刺激有反应且肢体伸直计2分，疼痛刺激有反应且肢体弯曲计3分，疼痛刺激有反应且肢体回缩计4分，可定位疼痛位置计5分，按指令完成动作计6分）、语言反应（无反应计1分，可发声计2分，说出单字计3分，能应答但出现答非所问情况计4 分，说话条理清楚计5分）。评分越高表明患者意识状态越好。

（2）依据EEG系统标准对中央区、声刺激同侧耳垂、声刺激对侧耳垂、额极区安装电极，以中央区-声刺激同侧耳垂、中央区-声刺激对侧耳垂、额极区接地为导联组合。带通滤波范围为30~3000 Hz，叠加次数为1000~2000次。参考脑干听觉诱发电位（BAEP）分级标准将意识障碍分为4个等级：I级：正常；Ⅱ级：轻度异常，存在分化较好的I～V波，但I～Ⅲ波、Ⅲ～V/I～V波波间潜伏期延长，或I波、Ⅲ/V波绝对潜伏期延长，或V/I波幅比低于0.5，或Ⅲ～V/I～Ⅲ波峰间潜伏期比大于1；Ⅲ级：中度异常，存在分化不良的Ⅲ/V波，重复性差，或缺失V波；Ⅳ级：重度异常，仅出现Ⅰ波，或各波均缺失。分级越高表明患者脑损伤程度越严重。

（3）采用单级导联分别于治疗前后记录两组患者静息状态EEG，采用火棉胶固定电极，安装16道头皮电极，参考EEG分级标准将意识障碍分为6个等级：I级：8/θ波高于50%，无或有反应性；Ⅱ级：呈三相波昏迷；Ⅲ级：呈暴发-抑制状态，无或有癫痫样活动；Ⅳ级：α/θ/纺锤波昏迷，无反应性；V级：属非暴发-抑制，伴癫痫样活动，呈多发性/局限性/广泛性；Ⅵ级：抑制处于10~20μV之间，或≤10μV。EEG分级越高表明患者脑损伤程度越严重。

（4）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头皮烧伤、癫痫等。

四、讨论

脑干损伤多由直接或间接暴力引起脑组织冲撞及移动所致，易引起患者昏迷，既往临床多采用药物治疗、电刺激、高压氧治疗等常规昏迷促醒治疗。基于机体受损程度较严重的情况下，神经组织长时间缺血缺氧、炎性反应严重、细胞死亡数量过多则可能导致相应功能不可逆性缺损或减退，而常规昏迷促醒治疗对此类患者意识障碍等症状的改善作用有限。近年来，临床常采用神经调控治疗技术治疗昏迷，其中重复经颅磁刺激是在感应电流所致感应磁场作用下对磁刺激部位神经元产生局部功能及电活动的一项新型生物学技术，因具有易操作、无损、无痛、安全性高等优势在神经系统疾病治疗中应用广泛。重复经颅磁刺激主要采用脉冲磁场作用于头皮，在患者脑组织中诱发感应电流，经神经元刺激诱导神经元去极化，进而产生诱发电位研究表明，高频重复经颅磁刺激（刺激频率≥5Hz）能兴奋意识障碍患者的大脑皮质，促使脑血流加速。目前临床研究多侧重于分析刺激频率5Hz重复经颅磁刺激在难治性抑郁症、脑卒中治疗中的应用价值，而关于10、20Hz重复经颅磁刺激在脑干损伤伴昏迷患者中应用价值鲜有报道。

沈泉等研究表明，高压氧联合重复经颅磁刺激可有效改善颅脑损伤致昏迷患者受损脑组织循环及电活动，促进脑功能康复，诱导患者苏醒。另有研究表明，重复经颅磁刺激可通过长时程增强及长时程抑制效应干扰突触可塑性，并可阻止神经元死亡，促使分子反应改变，进而改善意识状态。本研究结果显示，高频率组患者治疗后运动反应评分、语言反应评分及GCS总分高于低频率组，表明与10Hz重复经颅磁刺激比较，20Hz重复经颅磁刺激对脑干损伤致昏迷患者的意识障碍改善效果更佳。笔者认为，重复经颅磁刺激经特定频率、强度的磁场重复作用于神经组织，能扩张脑血管，促使组织血供增加，调节病灶微循环，并通过干扰异常脑电冲动的发生及传播而改善人体植物神经功能，诱导上行性网状结构激动系统被激活，引起大脑皮质活动亢进，最终促进苏醒。与10 Hz重复经颅磁刺激比较，20Hz重复经颅磁刺激对脑干损伤致昏迷患者意识障碍的改善作用更明显，其可通过刺激额叶脑皮质区而改善局部脑血流量、神经元兴奋性及神经元代谢，调节脑组织缺血缺氧及神经功能退化，进而影响神经电活动，增加突触联系，改善神经元可塑性，并促皮质相互作用平衡，修复网状结构诱发神经元兴奋，重建皮质功能区，诱发大脑皮质活动亢进，促进苏醒。

BAEP分级可反映脑功能损伤程度，分级越高提示患者脑损伤程度越严重。而EEG通过脑电波可直接反映皮质功能，其频率及波幅变化与脑组织损伤程度有关，是昏迷患者病情评估的有效检查手段，尤其适合长时程监控意识障碍患者的脑功能。EEG分级越高提示患者昏迷程度越深，预后越差。本研究结果显示，高频率组患者治疗后BAEP分级及EEG分级优于低频率组，表明与10Hz重复经颅磁刺激比较，20Hz重复经颅磁刺激对脑干损伤致昏迷患者的促醒效果较佳。既往研究表明，GCS评分联合EEG分级预测意识障碍患者预后的灵敏度较高，后者可长时程监控患者脑功能，而EEG中普遍存在δ波，可通过患者的睡眠形式反映其意识障碍程度。KIM等发现，意识障碍患者在重复经颅磁刺激治疗20d后前额及左半脑区δ波活动减少，本研究结果与之类似。笔者认为，相较于10Hz重复经颅磁刺激，20Hz重复经颅磁刺激能明显促进脑干损伤致昏迷患者病灶神经元新陈代谢，增强其修复能力，促使细胞凋亡信号通路因子及内源性炎性因子下降，维持组织稳定，并作用于上行性网状结构激动系统，通过上调神经传导功能促进患者意识恢复。

本研究结果还显示，高频率组患者治疗期间不良反应发生率高于低频率组，与既往报道一致，表明与10Hz重复经颅磁刺激比较，20Hz重复经颅磁刺激可能会增加脑干损伤致昏迷患者癫痫、头皮烧伤风险。重复经颅磁刺激可能出现癫痫及局部不适（包括头皮烧伤、听觉障碍等），因此，重复经颅磁刺激频率越高则患者不良反应发生风险越大。有研究表明，癫痫与重复经颅磁刺激的强度、频率、持续时间及既往癫痫发病史、服用药物及脑卒中等有关。笔者认为，在脑干损伤致昏迷患者的临床治疗中，应结合其癫痫家族史、身体状况等因素合理选择治疗方案。

综上所述，与10Hz重复经颅磁刺激比较，20Hz重复经颅磁刺激可更明显地改善脑干损伤致昏迷患者的意识状态，提高促醒效果，但不良反应发生率较高，因此临床应结合患者的家族史、身体状况等因素合理选择治疗方案。但本研究纳入样本量小、观察时间短，结果结论可能存在选择性偏倚，有待今后联合多中心、扩大样本量、延长观察时间进一步研究证实。