学术前沿

抑郁症是常见的精神障碍之一，由各种原因引起的一类心境障碍，以明显而持久的情绪低落为核心特征，伴有不同程度认知及行为改变，部分患者尚且存在自伤、自杀观念或行为，甚至因此而死亡。抑郁症是一种高发病率、高复发率及高致残率的慢性精神疾病 。抑郁症已经成为全球范围第二大疾病，排在冠心病之后。WTO（World Trade Organization）在2017年最新发布的报告中指出，全球抑郁症患者人数约3.22亿，患病率4.4%，我国抑郁症患病率约为5%～6%。大学生生理上处于青春期晚期至成年早期的过渡阶段，心理发育不完善、生活环境和人际关系发生巨变、学业压力大、就业形势严峻，使得大学生成为抑郁症的高发群体。我国大学生抑郁症状检出率高达30%，明显高于一般人群，且存在继续升高趋势。失眠障碍是指在睡眠机会和环境良好的情况下，患者依然对自身睡眠时间或睡眠质量的体验感到不满，并出现相关日间功能损害。失眠障碍的临床表现主要为入睡困难、睡眠维持困难或早醒，三种症状多同时出现。失眠障碍是抑郁症急性期的突出表现，超过70%的抑郁症伴有失眠障碍。失眠障碍不仅加重患者的抑郁情绪，还成为抑郁症发作和复发的信号。大学生是我国经济建设的重要人才库，抑郁症严重干扰了大学生的日常生活和学习，给其所在家庭及社会带来较大负担。因此，采取科学有效的措施尽快缓解包括失眠障碍在内的大学生抑郁症急性期症状意义重大。目前伴失眠障碍大学生抑郁症急性期以药物治疗为主。大脑中枢神经递质5-羟色胺（5-hydrotryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）的失衡和缺乏是抑郁症发生发展的关键因素。

近年来科学家发现生物节律紊乱在抑郁症的发病机制中也起到重要作用。2015版中国抑郁症防治指南提出阿戈美拉汀是治疗抑郁症的临床一线用药。Kennedy等在一项持续6周的随机双盲对照实验中证实了阿戈美拉汀对抑郁症的急性期有确切疗效。阿戈美拉汀特异性激动位于视交叉上核的褪黑素受体1（melatonin-1，MT-1）和MT-2，使素乱的生物节律恢复同步。阿戈美拉汀同时还是5-HT受体拮抗剂，通过对5-HT2C受体的拮抗作用增强大脑前额叶皮质中去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（dopamine，DA）等神经递质的释放，诱导慢波睡眠并协同MT-1和MT-2受体，发挥抗抑郁及改善睡眠的作用。阿戈美拉汀与舍曲林等5-HT再摄取拮抗剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）相比，有效性无差异，安全性优于SSRIs国。各种非药物治疗，如心理疗法、运动疗法以及物理疗法也是大学生抑郁症急性期的有效干预措施。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）由Barkerd等开创，是一种有效无创地改变大脑神经细胞膜电位活动的物理工具。其机制可简单描述为：将磁场发生器产生的瞬时电流脉冲导入置于头皮表面的绝缘线圈中，从而产生时变磁场，磁场穿越倾骨在大脑皮层诱导的感应电场作用于神经细胞膜上，神经元兴奋性发生变化，产生去极化或超极化。rTMS已经被广泛用于研究人类大脑功能，并用来治疗失眠障碍及抑郁症等各种精神障碍类疾病，具有很好的临床应用价值。本研究通过低频rTMS联合阿戈美拉汀对大学生抑郁症急性发作伴失眠障碍的疗效比较，探讨低频rTMS联合阿戈美拉汀快速控制包括失眠障碍在内的大学生抑郁症急性发作症状的可行性。

1、临床资料

选取2020年11月至2021年11月在武汉市精神卫生中心就诊的伴失眠障碍大学生抑郁症90例。

入组标准：

①符合《国际疾病分类（第10版）》（ICD-10）抑郁症和失眠障碍的诊断标准；

②汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD≥17分，且匹兹堡睡眠质量指数量表（ pittsburgh sleepquality index，PSQI）≥11分：

③年龄18～30岁，全日制本科大学生，性别不限；

④自愿参与本研究并签署相关知情同意书。

排除标准：

①器质性精神障碍者；

②严重躯体疾病者；

③孕期或哺乳期女性；

④癫痫类疾病；

⑤体内安装有心脏起搏器或者其他金属电子仪器的患者；

⑥相障碍患者（病程中出现过躁狂或者轻躁狂发作）。

按照随机数字表法分为rTMS组、阿戈美拉汀组和联合组各30例。研究为期6周。

2、方法

（1）rTMS组

采用磁刺激器，配置圆形磁刺激线圈。治疗前先确定患者的静息运动阈值（rest motor threthhold，RMT）水平。嘱咐患者保持静坐位，将记录电极置于患者拇短展肌肌腹处，参考电极置于其拇短展肌肌腱部位（骨性突起处），记录电极与参考电极相距2-3厘米。测量其左侧额叶背外侧区域，与头皮相切，将8字型线圈中心对准刺激部位，刺激强度从20%最大输出强度逐渐增加，每次递增5%，直至10次连续刺激中至少有5次能诱发拇短展肌运动诱发电位波幅>50μV的最小刺激强度即为该患者的RMT。正式治疗时使患者保持仰卧位，将磁刺激线圈中心对准右侧背外侧前额叶皮质区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），磁刺激频率为1Hz，磁刺激强度为120%RMT水平，每刺激8s则间歇3s，1次/d，20mm/次，每周治疗5d，连续治疗6周。治疗期间，每晚同时给予口服安慰剂治疗。

（2）阿戈美拉汀组 

给予阿戈美拉汀。①阿戈美拉汀：初始剂量为25mg/d，逐渐加量到50mg/d，晚口服；②假刺激：磁刺激部位同rTMS组，但磁刺激线圈与患者颅骨表面垂直，其他磁刺激参数同rTMS组。研究期间，如果肝功能监测40U≤/ALT或AST<80U/L，给予护肝药肝太乐辅助治疗。

（3）联合组

给予阿戈美拉汀片联合rTMS治疗。①阿戈美拉汀：服用方法同阿戈美拉汀组：②rTMS 刺激：方法同rTMS组。研究期间，如果肝功能监测40U/LS ALT或AST<80U/L，给予护肝药肝太乐辅助治疗。

3、观察指标

（1）干预前后抑郁症状评分

HAMD量表是临床上评定抑郁状态时应用普遍的量表。本研究采用HAMD17项的版本，主要用于研究对象入组筛查及疗效评估。总分<7分：正常：总分≥17分：肯定有抑郁症。分数越高，抑郁症状越重。同时采用HAMD治疗前后减分率判断治疗效果：≥75%表示痊愈：≥50%表示显著有效：≥25%表示有效；<25%表示无效。

（2）干预前后睡眠质量评分

采用PSQL评定研究对象最近1个月主观睡眠质量，进行入组筛查及疗效评估。包括18个条目组成7个成分，每个成分按0～3等级计分，累积各成份得分为PSQI总分。总分为0~21分，得分越高，睡眠质量越差。评定标准：0～5分：睡眠质量很好；6～10分：睡眠质量还行；11～15分：睡眠质量一般：16～21分：睡眠质量很差。

1、3组患者一般资料比较

联合组平均年龄（19.93±1.31）岁，阿戈美拉汀组平均年龄（20.07±1.21）岁，rTMS组平均年龄（20.37±1.33）岁，3组患者比较，差异无统计学意义（F=0.901，P=0.410）。联合组男11人，女19人：阿戈美拉汀组男12人，女18人：rTMS组男11人，女19人，3组患者比较，差异无统计学意义（x²=0.095，P=0.954）。联合组病程平均（5.33±1.69）月、阿戈美拉汀组病程平均（5.67+2.19）月，rTMS组病程平均（5.07±2.36）月，3组患者比较，差异无统计学意义（F=0.616，P=0.543）。

2、3组患者HAMD评分和PSQI评分各时点组间比较

经重复测量方差分析，结果显示组别与时间交互作用差异有统计学意义（P<0.001）。因此，采用单因素方差分析进行不同时点HAMD评分和PSQI评分的组间比较。单因素方差分析结果显示，HAMD评分与PSQI评分基线比较差异无统计学意义（P>0.05），干预后第2、4、6周组间比较，差异有统计学意义（P<0.001），进一步两两比较，干预后第2、4、6周联合组评分均低于阿戈美拉汀组与rTMS组（P<0.05）。

3、3组患者HAMD评分和PSQI评分较基线下降值分析

经重复测量方差分析，结果显示组别与时间交互作用有统计学意义（P<0.001）。因此采用单因素方差分析进行不同时点HAMD和PSQI评分下降值的组间比较，结果见表2。结果显示，干预后第二、四、六周HAMD评分与PSQI评分下降值组间差异均有统计学意义（P<0.001）。进一步两两比较，干预后第二、四、六周联合组评分下降值均高于阿戈美拉汀组与rTMS组（P<0.05）。

本研究入选对象男34例，女56例，与已有的研究结果一致，罹患大学生抑郁症的女性比男性更普遍。联合组经过低频rTMS和阿戈美拉汀治疗后，抑郁症状和失眠症状评分均明显下降，在干预后第2、4、6周HAMD和PSQI评分均低于基线水平，说明低频rTMS和阿戈美拉汀能有效缓解包括失眠障碍在内的大学生抑郁症急性期症状，且第2周便起效。这与已有的研究结果一致。抑郁症与失眠障碍常伴发，两者联系密切，但具体机制不明。5-HT和NE失衡或缺乏不仅是抑郁症发生发展的关键因素，同时也与失眠障碍发生发展密切相关，对于睡眠一觉醒节律的调节具有重要意义。

Menon等证明下丘脑一垂体一肾上腺轴（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）失调可导致单胺递质的改变，被认为与抑郁症的发生发展有关。另一方面，失眠障碍与HPA轴失调也密切相关。rTMS产生的磁场脉冲直接作用于额叶背外侧，使其神经元超极化，使大脑皮层的超兴奋性得到抑制，从而改善睡眠质量、减轻抑郁情绪。对背外侧额叶的低频rTMS可促进褪黑激素分泌，同时也可促进5-HT和DA的合成、分泌及储存，同时达到改善抑郁情绪和睡眠质量的作用。

Quera-Salva等发现，阿戈美拉汀可以延长慢波睡眠，缩短快速动眼睡眠时间从而延长晚上睡眠，而且能减少白天睡眠，改善白天状况。Kasper的研究也发现，阿戈美拉汀能早期改善睡眠及日间功能。单用低频rTMS治疗，在干预后2、4和6周该组患者抑郁症状评分和失眠症状评分均低于基线水平，但改善程度低于联合组。

本研究发现，单用低频rTMS治疗，抑郁症状和失眠症状改善较早，干预后第2周HAMD和PSOI评分均低于阿戈美拉汀组：而第4周和第6周疗效显得乏力，均不如另外两组：干预后第4周和第6周PSQI评分差异无统计学意义（P>0.05）。由此表明，单用低频rTMS对伴失眠障碍大学生抑郁症急性期有一定疗效，且起效比较早，但随着干预时间延长，其疗效一般。这与已有的研究结果略有不同，这些既往研究均显示rTMS对抑郁症和失眠有较好疗效。推测可能与本研究入选的对象抑郁症状和失眠症状均较重，3组患者治疗前HAMD评分均在24分以上、PSQI 评分均在16分以上。我院是精神疾病专科医院，来我院就诊的各类精神疾病患者临床症状均比在综合医院就诊的同类患者要重。单用阿戈美拉汀治疗，抑郁症状和失眠症状评分均下降，在干预后第2、4、6周抑郁症状评分和失眠症状评分均低于基线水平。但干预后第2周该组患者抑郁症状和失眠症状的改善均不如另外两组；干预后第4、6周，抑郁症状和失眠症状的改善高于单用低频rTMS组，但低于联合组。由此表明，单用阿戈美拉汀对伴失眠障碍大学生抑郁症急性期有疗效，起效较单用低频rTMS组和联合组晚，随着干预时间的延长，其疗效不如联合组。既往研究显示，阿戈美拉汀对抑郁症急性期有确切疗效，这与本研究结果一致。

随着社会竞争加剧，大学生的精神健康问题日益凸显。抑郁症是大学生群体中高发、伤害性大的精神疾病，长期处于抑郁失眠状态会使大学生出现学习成绩下降、人际交往障碍，严重者甚至出现自杀行为，对社会造成极大的不良影响，积极治疗大学生抑郁症非常重要。rTMS舒适感好、无创、操作简易、没有明显副反应、安全性良好，容易被患者接受。Alberti等对抗抑郁剂引起失眠及嗜睡的副作用做了Meta分析，显示几乎所有的第2代抗抑郁剂均能引起失眠，阿戈美拉汀是唯一引起失眠率较低的抗抑郁剂，且对性功能没有影响。

综上所述，本研究将低频rTMS联合阿戈美拉汀用于治疗伴失眠障碍的大学生抑郁症急性期，同时与单用低频rTMS和阿戈美拉汀进行比较，结果发现联合法疗效更好。但本研究尚有许多不足之处，如没有考虑对象所处的具体学业阶段、观察期间其他生活事件的影响等，下一步将纳入这些干扰因素开展更深入的研究。