学术前沿

认知功能障碍主要表现为记忆、注意、计算、定向、结构能力、执行能力、语言理解、表达和应用等方面一项或多项受损，损伤程度可从轻度认知障碍到痴呆。导致认知功能障碍的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、路易痴呆、脑血管病、颅脑外伤，精神疾病等，严重影响患者疾病的恢复和生活质量，造成沉重的社会负担，因此干预认知功能障碍已成为研究热点。目前临床上药物干预方式单一，疗效相对有限，若长期服药可能导致一系列临床并发症。重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种非侵入性、无损伤的物理治疗方法，广泛用于认知功能障碍的治疗中，其安全性和疗效已获得基础和临床研究的支持。然而，rTMS在认知功能干预中的治疗部位和频率尚无统一标准，这也制约着其临床推广。鉴于此，本文将对rTMS作用部位和频率进行总结，以期为临床应用提供参考。

在 rTMS的研究中，刺激部位的选择一直存在争议，大量研究多集中在大脑额叶和顶叶。背外侧前额叶皮质及喙缘前额叶常作为认知功能的额叶治疗区，Broca区作为言语认知恢复的直接作用部位，也常作为rTMS的刺激区。海马是中枢神经系统的重要脑区，与学习、记忆等生理功能有着密切联系，许多神经系统退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森等也与该部位病变有关，因此该区域常作为认知功能的观察脑区。此外，胼胝体、颞叶也可作为认知功能障碍的作用部位。

1、大脑额叶刺激区

额叶是人类大量复杂心理活动的结构基础，大脑前额叶与注意力、工作记忆、执行功能均有着密切关系，同时还与个人情绪情感、人格发展紧密关联。研究表明，喙缘前额叶对前瞻记忆和工作记忆发挥着重要影响，rTMS刺激该区域发现，受试者对即将要采取的行动有着更为清晰的认识，并且这种认识经过刺激传递增强其行为意愿。同时，还发 现该功能存在半球偏侧化，即左侧喙缘前额叶区对前瞻记忆有更大的贡献；并且任务难度越高，前瞻记忆的实施越困难。

背外侧前额叶对于各种高级认知功能，如执行控制、决策、工作记忆等具有重要影响。2014年《SCIENCE》杂志报道了李澄宇课题组用先进的光遗传方法，证明了工作记忆这一核心认知功能所使用的脑区是大脑内侧前额叶，但习得之后则会转去别的脑区执行任务；采用磁刺激作用于大脑背外侧前额叶，可增强受试者的工作记忆和前瞻记忆， 这也进一步表明背外侧前额叶在记忆传递中的重要性。大量rTMS的临床研究显示，刺激背外侧前额叶可明显减轻其认知功能障碍程度，促进该区域轴突再生；尤其在卒中后认知障碍治疗中疗效显著，可恢复大脑血流量，增强受损部位神经组织兴奋性，提高其语言、记忆力、注意力、定向力等。此外，rTMS还可提高该区域脑源性神经营养因子和多巴胺分泌，促进运动功能恢复，进一步改善卒中后抑郁状态。在精神障碍患者中发现，左右两侧rTMS均可改善精神分裂患者的认知状态，提高其工作记忆，也可改善难治性强迫症患者的听觉感知、视觉感知、短期记忆和处理速度。

额叶的Broca区是运动性语言中枢，在孤独症患者认知功能障碍中研究较多，rTMS可提高该区组织灌注、增强长时程连接和局部连接。受影响的部位主要为左侧大脑半球，对于改善语言和交往能力方面明显优于同侧背外侧前额叶。

综上研究表明，rTMS作用于额叶对记忆、言语和情绪情感有明显改善，尤其是工作记忆和前瞻记忆。然而这些功能在双侧大脑具有明显的半球偏侧化，同一刺激刺激部位双侧对称，具体选择优势半球还是损伤部位同侧刺激仍有待进大样本的临床研究确定。

2、大脑海马刺激区

海马是中枢神经系统的重要脑区，与学习、记忆等生理功能有着密切的关系，许多神经系统退行性疾病如阿尔茨海默病、癫痫等均与该部位病变有关。基础研究表明，rTMS能够刺激海马神经再生，并且可促进该部位神经细胞增殖，抑制细胞凋亡，有助于大鼠认知功能恢复；但也有研究提出，rTMS对认知功能的作用并非增加海马神经元数量，而是强化了神经元间信息传递的特化结构——突触的数量及完整性。同时，rTMS还可影响海马区神经组织的Na+、Ca+通道，进而提高动作电位的兴奋性，形成长时程增强效应，影响记忆的形成。

此外，在阿尔茨海默病中发现，rTMS可增加海马区皮质血流量及神经营养因子和脑源性神经营养因子的分泌，从而激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的表达，进而促使突触重塑和记忆形成，并有助于海马区记忆的储存与提取；而神经营养因子又可减轻海马神经Aβ淀粉样变 ，降低认知功能损害。

由此可见，rTMS可改善受损海马神经功能，增强神经网络的完整性，促进突触重塑，最终提高患者认知功能。然而，海马区在大脑深面，磁刺激无法直接作用，目前多利用rTMS不衰减的传播特性，作用于大脑顶叶，间接刺激该部位，但其刺激范围太大、作用分散等缺点仍有待改进。未来结合功能性磁共振和近红外成像技术可能实现更精准刺激。

3、其他脑部刺激区

除了上述认知功能形成的常见刺激区域外，楔前叶/扣带回、海马旁回、顶叶皮质也可作为rTMS的作用区域，这些区域紧邻海马区，因此可激活海马神经环路，达到作用于海马区的目的，增强病变海马区域残存功能，最终促进患者认知功能恢复。双侧胼胝体作为两侧大脑的直接链接区域，对左右半球信息传递起着至关重要的作用，rTMS可激活双侧胼胝体功能，从而促进健侧信息传入患侧，增强皮质间电活动传递，有助于双侧大脑半球认知网络的同步化。

治疗频率无疑是rTMS最重要调节参数之一，因不同刺激频率可产生不同治疗效果，低频rTMS可抑制中枢大脑皮质的兴奋性，而高频则增强皮质兴奋性。在中枢神经系统疾病中，往往由于两侧大脑皮质兴奋性不平衡，患侧出现竞争性抑制现象，最终导致认知功能障碍，尤以卒中后认知功能障碍显著。脑卒中多发生于一侧大脑皮质，造成双侧皮质兴奋性失衡，即患侧兴奋性降低，对侧增高。因此大量研究采用患侧高频、健侧低频的刺激方式，可明显改善卒中患者的认知状态，提高其记忆力和运功功能，并减轻卒中后抑郁。然而，对于颅脑损伤诱发癫痫的患者，患侧高频刺激是否会诱发癫痫的持续状态仍待进一步研究。张元元等研究发现，分别采用0.5Hz和1Hz的低频rTMS均可提高癫痫患者认知功能，但1Hz疗效更佳。这是否表明在安全范围内进行的磁刺激，频率越高对认知功能疗效更佳仍待更多临床试验证实。

持续低频可抑制皮层兴奋性，但参数选择范围较窄（不超过1Hz），而高频可兴奋大脑皮层，但安全性有待确定，这些均制约着rTMS的长足发展，因此选择更加安全高效的治疗参数仍然是研究的重点。近年来，一些新的研究思路也试图打破传统桎梏，通过增加低频 rTMS每天治疗次数，也可产生类似于高频的长时程增强效应，明显改善患者的记忆力和执行功能，并且安全性高。此外，研究者们也在探讨低频rTMS新的治疗靶点和机制，如利用不同低频对神经递质分泌的影响，开发出胆碱能超低频、γ-GABA能超低频和多巴胺能超低频刺激等，进一步拓展了低频rTMS的认知功能障碍诊疗策略。这些神经递质均是改善认知功能的重要靶点，尤其是胆碱能神经递质、受体及其拮抗剂是目前临床治疗认知功能障碍药物的主要作用靶点。还有研究发现，低频可抑制阿尔茨海默病患者海马神经区K+通道，从而增加动作电位的转导，并使细胞突起数目增多、突起长度增加，神经元间连接更紧密，最终影响记忆形成。再者，Turriziani P等指出，低频刺激右脑背外侧前额叶皮质可改善健康人群和阿尔茨海默病患者面孔和词语的记忆能力，但高频刺激则相反，会减弱记忆，这可能提示着高频潜在的不安全性。

随着rTMS技术的不断发展，对高频rTMS的认识也不断深入。有研究证实，大于5Hz的高频刺激表现为皮质兴奋性，而低于1Hz的低频可产生抑制作用，而1~5Hz范围内的高频刺激对皮层的作用机制仍待进一步开发。越来越多的研究探讨高频的安全刺激范围和对认知功能的疗效。部分研究者发现，1Hz、5Hz和10Hz均可提高卒中患者的认知功能；并且大量荟萃分析发现，高频刺激对改善阿尔茨海默病患者认知功能障碍更加明显，这些研究均拓宽了人们对高频作用机制的认识。通过高、低频联合刺激发现，健侧低频联合患侧高频治疗卒中后认知功能障碍效果明显优于单独使用高频或低频，并且患侧高频效果也优于低频。此外，高频和低频rTMS均可通过改变离子型谷氨酸受体NMDA来快速增加细胞内钙离子浓度，调节突触可塑性从而改善认知功能。虽然有研究也指出10Hz、20Hz均对认知功能有良好疗效，但在临床试验中的安全性仍需要进一步确定。

总体而言，rTMS是一种相对安全且高效的干预手段，对于中枢神经系统疾病导致的认知功能障碍有着不可替代的疗效。然而rTMS刺激脑区的选择仍然是一大难题，大脑各区分工不同、深部脑区又无法直接刺激、左右侧大脑在认知功能中的作用存在较大差异，再加上复杂的病变区域，这些因素均将加大磁刺激部位选择的难度。目前临床研究多集中在低频rTMS，而高频多在10Hz范围内探讨，这样设置更多是考虑到磁刺激的安全性，但在安全范围内的高频刺激是否具有更佳的效果及高频的安全范围，目前还少有文献报道。近年一些新的rTMS研究思路值得借鉴，如通过选择不同脑区刺激、双侧刺激、健侧低频加患侧高频刺激及增加低频刺激的次数等方式，为rTMS的临床研究拓宽了思路。此外，结合功能性磁共振技术和近红外脑功能成像技术也为未来rTMS的精准治疗打下了坚实的基础。在未来，选择精准的刺激部位及高低频联合治疗必将成为rTMS的研究方向。鉴于此，本综述分别对刺激部位和刺激频率的选择进行了总结，也期望为临床治疗提供帮助。