学术前沿

脑卒中后睡眠障碍（PSSD）是脑卒中后常见的并发症，表现形式多样。流行病学表明，20%~78%的脑卒中患者受睡眠障碍困扰。PSSD与神经精神及神经感知关系密切，使患者极易产生精神心理负担，从而加重脑卒中危险因素，进而增加脑卒中复发风险。目前PSSD的发病机制尚不明确，PSSD与心理因素之间存在关系，孙阳等研究表明PSSD患者抑郁、躯体化、焦虑、敌对、精神病性5个因子分均高于非睡眠障碍者，心理因素可能是致PSSD的重要因素。目前研究发现，大脑半球功能异常偏侧化改变可能是情感障碍起病的重要环节之一，脑功能偏侧化必须保持在一定的范围内，否则就会出现异常的精神活动。重复经颅磁刺激（rTMS）能直接调节大脑皮质兴奋性，纠正大脑半球异常偏侧化，进而改善患者情绪。基于以上，本研究拟通过随机对照方法研究右佐匹克隆联合 rTMS对PSSD的影响，从大脑半球功能偏侧化角度探讨PSSD的可能发病机制。

1、一般资料

纳入标准：

①符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中缺血性脑卒中的诊断要点；

②左侧大脑半球脑梗死，右利手，年龄18~75岁；

③近2w内未服用镇静促眠药，1年内未接受rTMS治疗；

④意识清醒，生命体征平稳，无明显的认知及言语障碍；

⑤无rTMS治疗禁忌证；

⑥能够配合完成相关量表评定，签署知情同意书；

⑦脑卒中前无睡眠障碍及焦虑、抑郁等精神障碍疾病；

⑧匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表评分>7分。

排除标准：

①脑卒中后病情严重或伴有严重功能障碍不能配合检查者；

②合并严重心、肺功能疾患或其他严重疾病不能配合完成检查者。

选取于2018年11月至2020 年11月在承德医学院附属院康复科住院治疗的60例PSSD患者，按照随机数字表法分为药物组及联合治疗组，分别予以药物治疗及药物联合磁刺治疗，每组各30例患者；选取30例健康受试者为正常组，作为正常对照，3组性别、年龄及文化程度等一般资料组间比较无统计学差异（P>0.05），且药物组与联合治疗组病程组间比较无统计学差异（P>0.05），见表1。

2、方法

基础治疗包括基础药物及康复治疗。基础药物治疗：入组患者均参考《中国脑血管病防治指南》的防治方案执行，控制患者的血压、血糖、血脂在正常范围内，并给予必要的对症及支持治疗；康复治疗：按照患者的个体的神经功能缺损情况，给予必要的康复治疗，包括物理治疗、作业治疗及矫形器等辅具治疗。药物组遵从目前临床治疗PSSD的常规用药方案，从入组观察之日开始持续给予右佐匹克隆治疗，用药时间6w，治疗过程中无药物调整。右佐匹克隆规格：3mg×6片，入睡前口服一次（3mg）。联合治疗组从开始观察起，用药的剂量、时间及疗程药物组，并在药物的基础上联合rTMS治疗。治疗的第1、2天给予右侧背外侧前额叶（DLPFC）80%运动阈值（MT）1Hz低频刺激，每次刺激总数1300次刺激。从第3天起行80%MT双侧DLPFC治疗，左侧DLPFC采用5Hz高频治疗，每次总刺激量660次刺激；然后进行右侧DLPFC1Hz低频治疗，每次总刺激量640次刺激。每天治疗1次，连续治疗5d后休息2d，共治疗15次。

3、观察指标

分别于治疗前、治疗后3w及治疗后6w行PSQI、汉密尔顿抑郁（HAMD）量表、汉密尔顿焦虑（HAMA）量表及功能综合评定（FCA）量表评定，评估患者睡眠、情绪及功能改善情况。3组在治疗前及药物组、药物联合磁刺激组治疗后3w及6w由神经电生理室人员测量MT。

（1）MT：采用经颅磁刺激仪“8”字线圈置于受试者一侧颞部刺激运动皮质，通过肌电图/诱发电位仪在对侧处于静息的拇短展肌记录运动诱发电位（MEP），调节刺激部位和磁刺激量至10次刺激中至少有5次诱发的MEP波幅大于50μV，该刺激量即为MT，观察 MT值。

（2）PSQI包括入睡时间、睡眠时间、睡眠障碍、睡眠效率、睡眠质量、日间功能障碍及催眠药物等7个因子。

（3）HAMD为临床上普遍应用的抑郁症状他评量表，本研究应用24项版本。

（4）HAMA为临床上普遍应用的焦虑症状他评量表，包括14个项目。该量表项目采用0~4分的5级评分法。

（5）FCA包括运动功能、认知功能两大项，共18小项。

治疗前，药物组与联合治疗组PSQI、HAMD、HAMA、FCA评分及MT值组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。正常组PSQI、HAMD、HAMA左侧大脑半球MT值均显著低于药物组及联合治疗组（P<0.05），FCA显著高于药物组及联合治疗组（P<0.05）。正常组左侧MT显著低于右侧（P<0.05）。治疗后3w，药物组及联合治疗组FCA评分较治疗前显著提高（P<0.05），PSQI评分较治疗前显著降低（P<0.05），且联合治疗组PSQI、HAMD、HAMA 评分显著低于药物组（P<0.05）；联合治疗组HAMD及HAMA评分较治疗前显著降低（P<0.05），药物组HAMD及HAMA评分较治疗前无明显变化（P>0.05）。治疗后3w，联合治疗组左侧大脑半球MT 值较治疗前、药物组治疗后3w及本组右侧MT显著降低（均P<0.05）。治疗后6w，药物组及联合治疗组FCA评分较治疗后3w显著提高（P<0.05），PSQI评分较治疗后3w无明显变化（P>0.05），联合治疗组PSQI评分、HAMD及HAMA评分显著低于药物组（P<0.05）。治疗后6w，药物组及联合治疗组双侧大脑半球MT值较治疗后3w无明显变化（P>0.05），联合治疗组左侧大脑半球MT值显著低于右侧大脑半球及药物组MT值（P<0.05）。见表2。

本研究结果显示，健康受试者左侧大脑半球运动皮层兴奋性高于右侧大脑半球，左右大脑半球运动皮层兴奋性存在不对称性，这与现有既往研究结果相同。药物组及联合治疗组左右大脑半球运动皮层兴奋性存在被打破现象。PSSD患者存在明显焦虑、抑郁症状，经过药物联合rTMS治疗，PSSD患者焦虑抑郁情绪得到改善，而单纯药物治疗患者焦虑及抑郁症状无明显变化。药物组及联合治疗组患者睡眠状况及运动功能均较前改善，且药物联合rTMS治疗对PSSD患者睡眠情况的改善优于单纯药物治疗组，两组患者运动功能改善程度较前无明显差异，这可能与联合治疗组rTMS治疗部位为DIPFC非皮质运动区相关。

rTMS是一种非侵入性无痛神经系统检查及治疗技术，在脑卒中康复领域中的应用日趋广泛。其基本原理是利用脉冲磁场改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动。既往rTMS在睡眠研究应用较少，近些年研究者对这方面的兴趣增加，研究表明HTMS改变了不同脑区内5羟色胺，N-甲酰，D-门冬氨酸等受体，影响其神经元兴奋性的表达，进而改善睡眠。Reit-ertuni研究发现，交叉磁场可改体内褪黑素的合成和分泌，从而调节人体生物钟的功能。目前已有rTMS用于治疗睡眠障碍的临床报道，但其具体作用机制尚不清楚。既往相关的报道表明rTMS可纠正抑郁症患者脑功能的异常偏侧化，进而有效改善抑郁症患者的睡眠。

人类大脑半球在结构和功能上存在偏侧化，左半球较右半球占优势而被称为优势半球。既往研究发现两侧前额叶的皮层兴奋性及在情绪的加工过程中的功能存在不对称，左侧额叶主要参与正性情绪的产生和调节并且皮层兴奋性高，右侧额叶主要参与负性情绪的产生和调节并且皮层兴奋性低，杏仁核与负性情绪的产生密切相关。前额叶→杏仁核自上而下的连接与杏仁核→前额叶自下而上连接相互制约，左侧前额叶功能弱化与兴奋性降低、右侧前额叶与杏仁核功能相对升高，使正、负性情绪产生及调节功能平衡紊乱，与抑郁症发病密切相关。PSSD患者存在明显抑郁症状，且本研究发现PSSD患者也存在大脑半球异常偏侧化现象，这也许是PSSD患者睡眠障碍的生物学因素之一。

目前研究发现与睡眠有关的解剖为3个互相联系的系统：觉醒系统、睡眠系统和快速动眼睡眠系统。其中丘脑是调节睡眠与觉醒节律的重要结构，包括诱导睡眠和引导觉醒两种机制，可能是诱导睡眠和引导觉醒的"最后共同通路"。PSSD患者脑功能偏侧化被打破后，可能导致前额叶→杏仁核连接功能相关的认知控制功能降低，同时对丘脑的调节产生异常，这样就能够解释为什么PSSD患者多伴有抑郁症状。

本研究发现大脑半球功能异常偏侧化可能与PSSD患者的发病密切相关，右佐匹克隆与右佐匹克隆联合rTMS两种治疗方法均对改善PSSD患者睡眠情况疗效明显，但后者疗效明显优于前者。右佐匹克隆联合rTMS可能通过恢复PSSD患者大脑半球偏侧化而起到治疗作用。由于试验周期的影响，本试验只进行了左侧大脑半球PSSD患者的研究，对于右侧大脑半球PSSD患者还需进一步研究。