学术前沿

帕金森病（Parkinson's disease，PD）以中脑黑质致密部的多巴胺能神经元丢失及路易小体异常聚集为主要病变，是中枢神经系统常见的退行性疾病。抑郁是PD的非运动症状之一，其表现出的情绪低落、睡眠障碍、记忆力下降等症状均对患者及家属带来巨大影响。PD合并抑郁（PD with depression，PDD）患病率约为40%~50%，可发生在PD的任何时期，甚至先于运动症状出现，目前PDD的治疗效果不尽人意。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）近几年作为一种无创有效的治疗方法已被列入国内外治疗抑郁症的指南中，但rTMS治疗抑郁症的机制尚不明确，且有诱发紧张性头痛、降低高频听力、诱发癫痫等不良反应。雒晓东教授基于多年临床实践，自创柴甘解忧汤，前期研究证实其治疗PDD具有较好临床疗效。本研究观察柴甘解忧汤联合rTMS治疗PD合并轻中度抑郁的临床疗效，探讨中西医结合治疗的优势，为临床治疗PD合并轻中度抑郁提供参考。

1、诊断标准

（1）西医诊断标准

PD参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2016年发布的《中国帕金森病的诊断标准》；抑郁参照第五版美国精神障碍诊断及统计手册（The diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）抑郁发作诊断标准。轻中度抑郁标准参考中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识：汉密尔顿抑郁量表评分（Hamilton Depression Scale，HAMD）<24分。Hoehn-Yahr（H-Y）分级标准：

Ⅰ期：单侧身体受累且不伴功能减退或仅有轻微的功能减退；

Ⅱ期：双侧身体受累但身体平衡能力尚可；

Ⅲ期：平衡能力减退且有轻微的运动障碍；

Ⅳ期：运动功能严重受损，仅可行走及站立；

Ⅴ期：运动功能丧失，仅可卧床或依靠轮椅活动。

（2）中医疾病诊断标准 

参照中华全国中医学会老年医学会1992年发布的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》（试行）和全国高等中医药院校规划教材第十版《中医内科学》中“郁病”制定。

2、纳入标准 

（1）满足PD及轻中度抑郁的中、西医诊断标准；

（2）年龄30~80岁；

（3）HY分级≤Ⅳ期；

（4）能配合完成体格检查及问卷调查；

（5）经患者知情同意，依从性好，接受中药治疗。

3、排除标准 

（1）继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征；

（2）器质性病变、精神活性物质和非成瘾物质导致的抑郁；有精神病史或患有老年痴呆等可能影响抑郁状态疾病的患者；

（3）心、肝、肾等身体器官严重病变；患有恶性肿瘤或血液系统疾病；孕妇或正在哺乳期者；

（4）患者为其他临床研究观察对象；或正服用本研究外的抗抑郁药物；或对本研究药物过敏；或正应用中药、中成药或针灸等其它中医药治疗方法；

（5）颅内置有金属异物、带有心脏起搏器、耳蜗有植入物或颅内压增高者及各种癫痫患者；

（6）其他原因不能按要求接受、完成治疗者。

 4、一般资料 

根据我国《药品注册管理办法》中关于Ⅰ期临床的要求，样本量制定为每组21例，按照1:1:1:1随机分配，共需样本量84例。筛选广东省中医院帕金森专科门诊2018年9月17日—2019年1月20日就诊的PD伴轻中度抑郁患者135例，最终纳入84例。按患者筛选顺序随机分组，将随机生成所得数字制成卡片装入不透明信封，由专人负责发放，由研究医师拆开信封并实施相应分组内的干预措施。纳入研究患者分为4组：中药组、rTMS组、联合组、对照组，每组各21例。各组在性别、年龄、病程、H-Y分级、森福罗用量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

5、治疗方法

记录受试者人组时服用的抗PD药物的种类及用量，研究不改变受试者的西药用药方案，若原用药方案有变动则详细记录。中药组给予柴甘解忧汤组，由柴胡10g枳壳10g白芍10g 甘草10g浮小麦10g大枣10g远志10g石菖蒲10g组成，药物均来自广东省中医院，取800mL水，用文火煎煮至200mL，每日1剂，早晚各1次温服。rTMS组给予重复经颅磁刺激组，采用5Hz高频rTMS刺激入选者左侧前额叶背外侧区，磁场强度为110%静息阈值，每序列20次脉冲，每天80个序列，序列间隔10s，每周2次。联合组给予两种治疗方法，对照组维持基础治疗。各组均连续治疗8周。

6、观察指标及方法

（1）HAMD及贝克抑郁自评量表（Beck Depression Inventory，BDI）评价抑郁情况

分别在治疗前、治疗后，对患者抑郁情况进行评价计分。HAMD量表，主要应用HAMD-17量表进行程度划分，无抑郁HAMD≤7轻度抑郁7<HAMD≤17中度抑郁：17<HAMD≤24；重度的抑郁：HAMD>24。BDI量表主要应用BDI-21进行程度划分，无抑郁情绪：BDI≤10；轻度情绪不良：10<BDI≤20；中度抑郁情绪：21<BDI≤30；重度抑郁情绪：BDI>30。

（2）帕金森病生活质量调查量表（Parkinson's Disease Questionnaire-39，PDQ-39）运动障碍协会修订版统一帕金森病评定量表评分（Movement Disorder Society Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)评价患者生活质量

PDQ-39是一个多维量表，用于评估PD对8个生活领域（流动性、日常生活活动、情绪健康、耻辱感、社会支持、认知、沟通和身体不适）的影响。评分范围为0~100分，得分越高表示越困难。MDS-UPDRS量表Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ评分，Ⅰ：日常生活的非运动体验；Ⅱ：日常生活的运动体验；Ⅲ：运动检查。

（3）中医证候量表评测

参考《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药临床试验的证候及其疗效评价”部分分级量化标准自拟中医证候量表，于治疗前、后评测，根据症状程度分为无、轻度、中度、偏重、严重4个等级，分别赋0、1、2、3、4分，且若有舌苔腻赋1分，脉弦赋1分。

1、病例流程图（图1）

本试验纳入受试者84例，各组均21例，最终各组因失访各脱落1例，共计80例纳入统计分析。

2、各组治疗前后抑郁情况比较（表2）

与本组治疗前比较，干预组治疗后HAMD、BDI评分降低（P<0.01）。与对照组同期比较，干预组治疗后HAMD、BDI评分降低（P<0.05）。与中药组比较，联合组治疗后HAMD评分降低（P<0.05）。

3、各组治疗前后生活质量比较（表3） 

与本组治疗前比较，干预组治疗后PDQ-39、MDS-UPDRS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ评分降低（P<0.01）。与对照组同期比较，rTMS组和联合组治疗后PDQ-39、MDS-UPDRS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ评分降低（P<0.05），中药组PDQ-39、MDS-UPDRS Ⅰ、Ⅱ评分降低（P<0.05）。与rTMS组比较，联合组治疗后PDQ-39、MDS-UPDRS Ⅰ评分降低（P<0.05）。

4、各组治疗前后中医证候量表评分比较（表4）

与本组治疗前比较，干预组治疗后中医证候量表评分降低（P<0.01）。与对照组同期比较，干预组治疗后中医证候量表评分降低（P<0.05）。与rTMS组和中药组比较，联合组治疗后中医证候量表评分降低（P<0.05）。

PD是最常见的运动障碍疾病，其核心运动症状为运动迟缓、肌强直以及静止性震颤。目前PD运动症状的诊治已取得进展，但抑郁症、便秘、嗅觉减退、体位性低血压等非运动症状的研究进展缓慢，但严重影响患者生活质量。PDD的产生可能与黑质-纹体多巴胺能通路异常导致额叶皮质功能减退、神经递质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺）活动异常相关，临床多采用抗PD药物联合抗抑郁药物治疗，但其不良反应较大。

雒晓东教授认为PD抑郁多由于肝气不疏，思虑日久，伤及心脾，脾失健运，痰浊内生，气滞痰郁，心神失养则发为本病，其病位主要在肝。雒晓东教授将古医书与自身临床经验相结合，将张仲景《伤寒论》中的四逆散、《金匮要略》中的甘麦大枣汤及孙思邈《千金方》中开心散“远志、菖蒲”两味主药结合起来，自创了柴甘解忧汤，具有“疏肝理气，祛痰开郁，养心安神”之功效，具体药物为柴胡、白芍、枳壳、小麦、石菖蒲、远志、大枣、甘草。柴胡与白芍配伍，可疏肝养血。枳壳与柴胡相合可使气机畅达与白芍合用，则气血生化有源，气血得通。石菖蒲与远志相配，可豁痰开窍，益智醒神。大枣、小麦、甘草三药合用，可定智安神、养心补肝。现代医学对方剂的研究发现，加味四逆散、开心散、甘麦大枣汤均具有抗抑郁作用且单药研究表明，柴胡、枳壳、远志，因均具有抗抑郁作用，其机制可能是影响脑内单胺类神经递质含量及脑源性神经营养因子的表达。马丹丹等通过动物实验发现柴甘解忧汤抗PDD作用可能与提高脑内神经递质的含量以及海马区神经营养因子的表达关系密切。

TMS作为一种无创、安全的物理疗法，近年来在康复、神经精神疾病等方面得以发展。rTMS是其中的一种模式，且刺激强度≤1Hz为低频rTMS，抑制皮质神经元活动，刺激强度>1Hz为高频rTMS，可兴奋皮质神经元。研究显示，5Hz高频rTMs治疗能显著改善PD患者运动症状，初级运动皮层、辅助运动区及背外侧前额叶为常用的部位。近年来，高频rTMS作用于左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治疗抑郁症被列入国内外临床指南中。欧洲相关专家于2014年推荐运用高频rTMS作用于左侧DLPFC来治疗抑郁症。我国专家共识于2018年指出急性期抑郁症可采用高频刺激左侧DLPFC或低频刺激右侧DLPFC。目前rTMS对抑郁的作用机制尚不明确，其可能与增加多巴胺的释放、减少其分解，同时调节神经递质神经营养因子，影响脑血流量等相关。

本研究结果表明，柴甘解忧汤联合重复经颅磁刺激对PDD的临床疗效均优于单纯rTMS或柴甘解忧汤治疗，作用机制除了与神经通路、神经递质、脑代谢等相关，还可能存在其他作用通路，具体机制还需要通过更多实验及临床研究来探究。本研究观察时间较短，仅对治疗前后进行评估，研究结束后未能对患者进行随访，无法了解各治疗措施的长期疗效。此外，本研究对郁证治疗未进行辨证分型研究，无法判断其对哪一型的郁证有较好疗效。研究开展期间，患者每次头部接受经颅磁治疗的位置在所有时间点不能保证完全一致，且治疗中不能排除患者心理的暗示。本研究疗效评价均采用量表评估，无实验室客观指标，主观性较大，包括患者的主观表述、评测人员的主观理解及专业能力，影响评测结果的准确性。今后的研究中可适当增加随访时间；加强研究人员专业知识及评测能力培训，减小主观性偏差，提高评测结果的准确性；可进一步开展其对郁证的辨证分型研究。

综上，相比单纯rTMS或柴甘解忧汤治疗，柴甘解忧汤联合重复经颅磁刺激对PD合并轻中度抑郁的临床疗效更加明显。但其作用机制尚不明确，需进行更多实验及临床研究。