学术前沿

1、检索策略

本研究通过多数据库系统检索了关于rTMS应用于ASD的中英文文献。检索范围涵盖英文文献数据库WebOfScience和PubMed，以及中文文献检索数据库万方数据知识服务平台和中国知网学术期刊(CNKI),限 定时间范围为2014年至2024年9月。

2、纳入和排除标准

对符合检索策略中的文献进行筛选，如果符合以下标准则纳人研究:(1)研究类型为实证研究；(2)研究样本符合精神障碍诊断与统计手册(DSM-5)或自闭症诊断观察表(ADOS-2)诊断的ASD个体，无其他精神发育疾病；(3)ASD个体为幼儿期和儿童期(年龄小于和约等于12岁左右)；(4)干预措施为rTMS。

文献如果符合以下排除标准，则排除在外：(1)以实验动物或健康被试为主要研究对象；(2)干预过程中结合药物治疗；(3)干预效果的评估方法不明确。

3、文献综述方法

根据以上标准，共筛选出符合要求的文献有12篇 。筛选流程如图1所示。

本研究系统纳人了12项采用rTMS干预ASD的研究。表1总结这些研究中的ASD人口学资料(样本量、年龄和智力水平),rTMS干预参数(靶点、频率、强度、干预脉冲和刺激疗程)，以及结果评估。具体如下 ：

(1)ASD人口学资料：样本量从10至106人次，男女比例在各项研究中情况不同。ASD平均年龄为4.1至14.4岁 ，主要涵盖ASD儿童期 。在报告ASD智力的文献中，IQ水平均较高。

(2)rTMS干预参数：8篇文献的研究者选择DLPFC作为刺激部位，另外4篇文献选择TPJ(pSTS/IPL)。在刺激频率的设置上，6篇靶向DLPFC的文献选择了低频rTMS(0.5Hz或1Hz),2篇选择了高频rTMS(10Hz)或间歇脉冲刺激(iTBS);4篇靶向TPJ(pSTS/IPL)文献选择了高频 rTMS(15Hz或20Hz)或iTBS。各研究的刺激疗程不一,3篇文献采用了相同的每周干预1次 ，持续18周的模式; 2篇文献采用了每周干预2次，持续12周的模式; 3篇文献采用了每周干预5次 ，持续3周的模式; 其余的干预的持续时间则从12周至68周不等，结果可见图2A。

(3)结果评估：针对重复与刻板行为的评估主要基于如下量表：修订的重复行为量表(RBS-R),包括其子量表如RBS-刻板行为，RBS-仪式行为，RBS-强迫；异常行为检查表(ABC)的刻板行为子量表；耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)。

针对社交与互动障碍的评估主要基于如下量表：社交反应量表(SRS); 异常行为检查表(ABC)的社交回避子量表；自闭症治疗评估表(ATEC)的社交子量表。

ASD诊断工具包括：儿童孤独症评定量表(CARS);孤独症诊断访谈量表(ADI-R);以上两个量表通过对儿童多方面行为进行观察评估，为ASD诊断提供综合依据，不具体区分核心症状。

执行功能评估包括：威斯康星卡片分类测验(WCST),用于评估个体抽象思维 、认知灵活性与任务转换能力等执行功能表现；斯特鲁普测试(Stroop)主要评估个体认知过程中的干扰抑制能力，以衡量执行功能中的抑制控制情况 。

1、ASD的脑发育异常与rTMS治疗机制

1.1 ASD的脑发育特征

ASD的大脑发育过程中表现出广泛的结构异常。

(1)在大脑微观结构方面，研究表明ASD的额叶区域存在parvalbumin positive(PV+)神经元数量的显著减少。这些PV+神经元是大脑皮层中关键的抑制性中间神经元，负责释放y-氨基丁酸(GABA)神经递质，发挥快速抑制作用来调节神经网络活动，从而维持大脑皮层兴奋性/抑制性(E/I)的平衡。当PV+神经元数量减少时，GABA浓度降低、传递功能受损，导致皮层内的抑制性神经传递减弱，从而破坏了大脑皮层的E/I平衡。这一变化与ASD核心症状(如刻板行为、感官异常和社交障碍)密切相关。

(2)在大脑宏观结构方面，研究发现高危ASD婴儿在6~12个月时出现大脑皮层表面积过度扩张，并且在12~24个月间表现出大脑体积的过度生长。这些早期的大脑结构变化主要集中在与社会认知和信息处理相关的脑区，尤其是额叶前部和颞叶。这些区域的异常发育与ASD的社交认知缺陷密切相关。

此外，ASD还表现出大脑功能连接的异常，包括功能连接不足和过度连接共存。(1)在功能连接不足方面，ASD在默认网络(DMN)、社交认知网络和感觉运动网络等关键神经环路表现出功能整合的减弱。具体而言，DMN中内侧前额叶皮层与后扣带回之间的功能连接减弱，楔前叶与其他核心区域之间的同步性降低，这些变化与ASD的社交认知缺陷密切相关。在社交认知网络中，杏仁核与前额叶区域 、以及颞顶联合区与前额叶之间的功能整合能力显著下降,这进一步加剧了ASD社交功能障碍。此外，基底节-皮层环路的功能连接不足与ASD的重复性行为严重程度相关。(2)在功能连接过度方面，ASD在额叶内部区域、皮 层下结构以及感觉运动网络等关键神经环路表现出异常的高同步性。例如，额叶腹内侧与背内侧区域之间、基底核与丘脑之间的功能连接显著增强，且初级感觉运动皮层与皮层下结构之间呈现异常的过度同步。这些过度连接与ASD核心症状密切相关：额叶的过度连接能够预测执行功能障碍和刻板行为的严重程度,而感觉运动网络的过度连接则与感觉异常和运动协调障碍相关。这些功能连接的异常特征为理解ASD的神经机制提供了重要线索。

1.2 rTMS治疗ASD的神经调控机制

近年来，包括rTMS在内的非侵人性大脑神经调控技术(NIBS)已在ASD的治疗中被广泛应用，并得到了临床神经科学家、精神病学家、儿童神经科医生、心理学家以及行为治疗师等专业人士的高度认可。相关研究成果进一步加深了人们对rTMS在ASD干预中的机制与效果的理解，具体表现为以下方面：

低频rTMS(1Hz或更低)的核心作用机制是调节GABA能神经递质传递来提高皮层内抑制功能，从而改善ASD大脑皮层的神经兴奋与抑制平衡。ASD的动物模型研究发现，低频rTMS干预治疗可以显著提升ASD大鼠额叶皮层的GABA浓度，并增加突触水平的GABA受体密度，最终改善皮层的兴奋与抑制平衡。与此同时，ASD大鼠经低频rTMS治疗后，其社交互动时间增加，刻板行为减少。此外，基于事件相关电位(ERP),Sokhadze等人(2010)观察到低频rTMS干预后，ASD大脑皮层对无关干扰刺激的早期ERP响应减少(抑制效应)，而对目标刺激的早期ER响应增强(兴奋效应)，这表明皮层的兴奋性与抑制性调节功能得到改善。再者，GABA能抑制性神经元作为脑电Gamma振荡(30-80Hz)的“节拍器”，通过网络同步化调控神经群体活动，从而影响感官信息的处理与整合。有研究发现，经过低频rTMS干预后，ASD的Gamma活动显著增强，这不仅提升了对目标物的注意能力，还有效抑制了对干扰物的反应，同时改善了重复性和刻板行为。

高频rTMS(通常定义为>5Hz)的核心作用机制则通过诱发靶点脑区的突触长时程增强(LTP),提升该脑区及其相关神经网络的整体兴奋性。这一机制不仅改善了目标 脑区的突触传递效率，还通过网络扩散效应调控相关的神经回路。具体而言，Enticott等人(2014)对ASD个体的左侧DLPFC皮层施加高频rTMS刺激，每周治疗5次，持续2周。结果显示治疗组的皮层兴奋性显著增强，表现为rTMS诱发的电位幅度较假刺激组显著增大。此外，高频rTMS的LTP效应还可以增强ASD镜像神经元系统的兴奋性，从而改善了其社会认知及行为模仿能力，最终缓解ASD的核心症状。再者，高频rTMS的LTP效应还可以改善ASD的觉醒调节和自主神经系统，从而有效缓解其睡眠障碍。

2、rTMS干预的靶点选择与ASD核心症状的关联

2.1 背外侧前额叶皮层(DLPFC)

背外侧前额叶皮层(DLPFC)位于大脑前额叶的中部外侧区域，是中央执行功能的关键中枢(图3)。DLPFC涉及多种高级认知功能，包括行为计划、决策制定 、问题解决、注意力控制以及行为适应性调节。在健康个体中，DLPFC可以调控个体的认知行为，以及抑制不适当的行为反应 ，从而在复杂的社会情境 中实现目标导向的行为。一项荟萃分析显示，与年龄和智商匹配的对照组相比，ASD个体在多个领域(如计划能力、工作记忆、心理灵活性)的执行功能表现存在受损(中等效应量)，且 这一现象在整个发展过程中表现出较高的稳定性(Hill，2004)。

对于ASD,其核心症状中的重复性和刻板行为与D LPFC功能不足密切相关。一项结构性磁共振研究发现,ASD的DLPFC灰质体积减少，这一变化与重复性行为的严重程度显著相关。DiMartino等人(2011)通过fMRI研究发现，ASD在完成抑制性控制任务时，DLPFC的激活显著低于对照组，表明DLPFC的功能不足可能限制其对既定行为的调节能力，进而导致重复性和刻板行为表现。此外，在执行时间相关任务时,ASD组的平均反应时显著长于对照组，提示其对于信息处理速度显著减缓，并 进一步加剧重复性行为，这与DLPFC功能受损一致。最后，ASD还存在DLPFC与皮层下结构之间的功能连接异常。Abbott等人(2018)的fMRI研究发现，ASD的DLPFC-纹状体功能连接显著减弱，这种功能连接异常与重复刻板行为的严重程度显著相关。综上所述,DLPFC的结构和功能异常是ASD核心症状的重要神经机制之一，其对执行功能和行为调节的影响尤为显著。

从干预的角度来看，利用rTMS靶向干预ASD的DLPFC能够有效改善其核心症状，包括减少重复和刻板行为，以及提高社交互动能力等(图2B和图3)。具体表现在：

(1)rTMS干预DLPFC可以有效减少ASD儿童的重复行为(5项研究)。Abujadi等人(2018)采用iTBS干预ASD的右侧DLPFC,并在三个月后的随访发现ASD的重复刻板行为(RBS-R)得分显著降低，这表明重复行为有所减少。另一些研究采用低频rTMS干预双侧DLPFC,在18周后ASD的重复刻板行为(RBS-R)得分显著降低。此外，李梦青等人(2018)采用低频rTMS干预双侧DLPFC,12周后发现ASD的重复刻板行为(RBS-R)得分同样显著下降。

(2)rTMS干预DLPFC可以有效提升ASD儿童的社交行为(2项研究)。有研究采用低频rTMS干预ASD的双侧DLPFC,在18次的治疗后发现ASD的社交行为有显著改善，表现在ABC-社交退缩量表分数显著降低和SRS-2得分显著降低。

(3)rTMS干预DLPFC对ASD执行功能也有所改善(1项研究)oAbujadi等人(2018)采用了iTBS刺激右侧DLPFC,3周干预后,ASD在WCST任务中的错误率显著下降(并持续到3个月后的随访期),在Stroop测样中的反应时显著降低(但该效果在3个月后的随访期消失)。另外,Ameis等人(2020)的研究由于受试者为ASD青少年和成年人(16~35岁)而并未纳人本研究中。然而，他们的研究发现靶向双侧DLPFC的高频rTMS能够改善ASD的执行功能,并且对于基线水平较低的ASD个体改善效果较明显。

2.2 颞顶联合区(后部颞上回/顶下小叶)

颞顶联合区(TPJ)位于颞叶与顶叶交界处，覆盖后部颞上回(pSTS)、外侧顶下小叶(IPL)以及部分缘上回和角回区域(图3)，因其独特解剖位置在多感官信息整合中发挥重要作用。TPJ与镜像神经元系统(MNS)密切相关，MNS在观察和模仿行为时激活，帮助个体理解他人意图和情绪，这对于社交互动至关重要。TPJ也被认为是“社交脑”(SocialBrain)的核心节点，脑成像研究发现TPJ在共情、社会推理以及自我与他人信息分离任务显著激活。此外，在“心智理论”(ToM)任务中,TPJ激活有助于个体理解和预测他人行为。这些发现突显了TPJ在社交认知过程中的核心作用，尤其是在与他人互动和感知情感时的重要性。

ASD的社交与互动障碍与TPJ的异常活动密切相关。多项研究发现，ASD个体在执行社交认知任务时，TPJ的激活水平通常较低，或其激活模式呈现非典型分布，这可能消弱了对他人意图和情绪的理解能力。一些研究指出，ASD在观察他人行为或情绪时，TPJ的激活强度明显减弱，这与其社交困难和情感理解障碍相一致。此外，TPJ与前额叶皮层和杏仁核等关键社交脑区的连接强度较弱，进一步限制了ASD在动态社交情境中的响应灵活性，这可能导致ASD在复杂社交情境下的适应性不足。静息态研究也显示，ASD的TPJ激活水平显著低于健康对照组。综上，TPJ的这些异常活动模式，不仅为理解A SD的社交与互动障碍提供了神经生物学基础，还为TPJ作为潜在干预靶点的作用提供了理论依据。

从干预的角度来看，利用rTMS靶向干预ASD的TPJ(pSTS/IPL)能够有效改善其社交行为和语言方面的能力(图2B和图3)。需要注意的是，TPJ区域包含pSTS和IPL,为此本研究将靶向pSTS和IPL文献共同分析。(1)1篇文章以pSTS作为rTMS靶点，Ni等人(2021)采用 iTBS干预ASD双侧pSTS,并对比了4周、8周和12周的干预疗效。其结果发现从第8周(即rTMS刺激16次)开始，ASD的重复刻板行为(RBS-R)和社交反应行为(SRS)均获得显著改善，而4周 干预(即rTMS刺激8次)并无效果，表明较长疗程对于干预效果的显现至关重要。同样针对pSTS,Liu等人(2020)采用iTBS干预成年人ASD的右侧pSTS,连续干预5天时间。其结果发现iTBS显著提高了ASD对他人面孔情绪的识别准确率，这表明对面部表情的理解能力有所提高，而理解他人面部表情对于社交场景尤为重要。(2)3篇文章以IPL作为rTMS靶点，都以P3电极作为头皮定位点。Yang等人(2023)采用15Hz高频 rTMS干预 ASD左侧IPL,发现3周干预的疗程显著改善了ASD的重复刻板行为(RBS-R),社交反应行为(SRS,ATEC-社交)和语言水平(ATEC-语言)。干预前后的静息态脑电网络分析进一步发现，rTMS干预前ASD脑网络表现出显著的过度波动(基于动态网络模糊嫡)，这与ASD的重复刻板行为和社交反应行为显著相关;而3周的rTMS干预后，ASD脑网络中额顶和额枕连接中的过度波动得到了显著缓解，这可能是其重复刻板行为和社交反应行为获得改善原因。此外，Yang等人(2019)采用20Hz高频rTMS干预 ASD左侧IPL,其 结果也表明ASD的社交反应行为(ATEC-社交)和语言水平(ATEC-语言)均获得显著改善，并 且该效果在6周后的随访期间仍然显著。

本文系统回顾了2014-2024年间rTMS在ASD儿童治疗中的应用研究，首先梳理了ASD异常的脑发育特征及其潜在的神经机制，包括大脑皮层GABA浓度降低所导致的神经兴奋与抑制失衡、额叶内部区域的过度连接，以及社交认知网络的功能性连接不足。因此，rTMS凭借其神经调控的作用可以改善ASD大脑功能的异常，包括低频rTMS调节GABA能神经递质传递来提高皮层内抑制功能，从而改善ASD额叶皮层的神经兴奋与抑制平衡，而高频rTMS则通过增强靶点脑区的突触长时程增强，从而提升脑区及其相关神经网络兴奋性。最后，本研究进一步指出，靶向DLPFC的低频rTMS干预可以帮助改善ASD的重复与刻板行为、社交障碍和执行功能，而靶向TPJ(pSTS/IPL)的高频rTMS干预可以帮助缓解ASD的社交与互动障碍。

尽管rTMS干预ASD取得了初步进展，现有研究仍然存在诸多不足，未来的研究可以分别从ASD人口学选择、rTMS干预方法以及rTMS干预疗效评估等方面进行优化：

首先，探索rTMS干预ASD是否存在年龄关键期。通常，ASD症状在18~24个月开始显现，并在3~6岁之间确诊。因此，本研究纳人的文献聚焦于ASD儿童(小于或约等于12岁)群体的rTMS干预。然而,ASD的核心症状包括重复与限制行为及社交与互动障碍一是贯穿整个发育过程的持续性问题，且这些症状在成年期仍然明显存在。因此，也有不少研究表明，rTMS对ASD青少年及成人的相关症状改善也具有一定的有效性。这表明，ASD的早期干预及后期干预均具有重要的临床价值，尤其是在经济欠发达地区，因早期识别和干预资源匮乏而错过早期干预机会的情况较为普遍。与此同时，已有研究指出，儿童期(尤其是0~6岁)是大脑可塑性最强的阶段，此时神经回路仍处于动态重塑之中。因此，在ASD儿童期进行早期干预是否能够更有效地纠正异常神经活动模式，是一个值得深人探索的研究方向。未来研究可以对比rTMS对于不同年龄阶段ASD儿童大脑可塑性的干预效果，包括利用fMRI评估大脑功能网络的变化，利用磁共振波谱成像评估GABA神经递质的变化，利用EEG评估大脑皮层的兴奋性等，进一步明确其关键期效应。

其次，优化rTMS的干预方案是提升其临床疗效的关键。从本研究纳人的文献分析来看，存在以下几点可改进之处：

(1)针对ASD儿童的rTMS干预研究中，普遍未采用严格的双盲(double-blind)设计，仅有1篇采用了单盲设计,这可能导致研究结果存在偏倚。然而, 若将文献检索扩展至ASD成年人群体，可以发现一些采用了双盲设计的rTMS干预研究。这种差异可能源于儿童群体在实施双盲实验设计时受到伦理或治疗目标的制约，或ASD成年人通常能够更好地理解和配合实验要求，使得双盲设计更易实施。为了提高研究结果的可靠性，未来的研究应着重于设计严格的随机双盲实验。

(2)关于控制组的选择，本研究纳人的文献中，仅1篇采用了伪rTMS刺激作为控制组,4篇采用非rTMS干预作为控制组，剩余7篇则采用rTMS干预前后的对照设计。为 了更好地确保rTMS干预结果的可靠性，避免安慰剂效应的干扰，未来的研究应优先考虑设置伪rTMS刺激作为控制组。此外，交叉实验设计(crossover)也应作为一种推荐方案，即每位参与者接受实际刺激和假刺激干预，这种设计能够有效减少个体间差异对结果的影响，提 升统计效能和实验内部一致性。

(3)针对rTMS干预靶点的定位，文献中的大多数研究都基于标准电极帽位置或5cm法则进行靶点定位，只有1篇基于ASD个体的结构像进行定位，选定右侧DLPFC。尽管后者对于靶点定位更加精确，但基于结构像的定位需要额外的磁共振扫描，这不仅增加了临床治疗的费用，还需考虑ASD儿童是否能适应磁共振环境的问题。为此，针对ASD儿童采用标准电极帽定位rTMS靶点更加简便且也取得了良好的干预效果。

（4）关于刺激强度的选择,本研究纳人的文献几乎都基于ASD个体的运动阈值进行刺激强度设置，范围为80%~100%的运动阈值 ，这表明rTMS的刺激强度应根据个体差异进行调整，既能保障疗效，又能确保安全性。

（5）关于rTMS干预频率的选择，本研究建议对DLPFC进行低频 rTMS干预，以改善ASD的重复与刻板行为及执行功能；而高频 rTMS则靶向TPJ,旨在改善社交与互动障碍。

（6）关于rTMS干预周期，本研究发现，低频rTMS常采用1次/周供18周）或2次/周供9周）的设置，而高频rTMS常见的干预周期为5次/周（共3周），这样的设置使得干预总次数在15~18次之间。这些干预周期的选择在临床实践中已被证明有效，并为rTMS干预方案提供了重要的参考依据。

此外，rTMS干预研究应注重多层次的效果评估，结合量表、行为测量与靶点脑区的神经生物学指标，全面分析rTMS对ASD核心症状的干预疗效及其作用机制。从本研究纳人的文献分析来看，目前针对rTMS干预效果的评估主要依赖量表的人工评估，这需要评估人员通过行为观察和主观经验进行判断。尽管双盲和交叉实验设计可以在一定程度上减少人工评估所带来的主观因素干扰，但这种方法仍然存在一定局限性，可能导致干预效果的评估不够精确。未来研究可进一步引人更加客观的行为指标，例如设计自然场景下的观察实验 ，以贴近实际生活环境评估干预效果。这些方法可以包括 ：基于运动追踪的重复行为频率测量，利用高精度设备记录并量化ASD个体的重复和刻板行为模式；构建社交与互动场景,如基于虚拟现实技术或真人参与的社交互动任务，利用高精度设备记录面部表情变化及目光 接触频率等特征，利用语音识别技术分析对话 中的语言交流特征，以更全面地刻画ASD的重复与限制行为以及社交与互动行为。再者，结合靶点脑区的神经生物学指标，如GABA神经递质水平、脑区功能活动变化 以及皮层兴奋性，为rTMS干预提供更精确的生物学证据。最后，可以构建结构方程模型揭示rTMS干预ASD核心症状的神经机制。

最后，rTMS干预效果的持续性是一个需要进一步关注的重要问题。本研究所纳人的文献中，仅有4篇研究在干预结束后1~3周 ，或5~6个月内对干预效果进行了随访评估。然而，这些随访研究的时间跨度较为有限，难以全面揭示 rTMS干预的长期疗效和可持续性。未来的研究应加大对rTMS干预效果随时间变化的系统探索，以确定是否需要进行多次干预或阶段性强化治疗，从而维持或增强干预效果。