学术前沿

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指患者脑血管病发生后的6个月内，出现的符合认知功能障碍诊断标准的一种综合征，脑卒中患者中VCI发生率为20%～80%，主要表现为记忆障碍、计算力下降、执行功能障碍、视空间障碍等，严重影响患者的康复效果及预后。约30%VCI患者会进展为血管性痴呆，但目前单一药物治疗有限。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年来一种新型的神经电生理调控技术，可通过调节神经突触可塑性，激活所刺激的大脑区域产生神经回路，调节神经元的活动，引起局部脑区和相关脑区的远隔效应，改善症状，其已被研究证实对VCI有效。美金刚是一种离子型谷氨酸受体拮抗药物，可有效保护神经系统、提高记忆力、改善认知功能障碍。目前，大多数研究是关于单一rTMS或者美金刚治疗血管性认知功能障碍的临床研究，对于rTMS联合美金刚药物治疗VCI的研究相对较少。本研究观察了rTMS联合美金刚治疗血管性认知功能障碍患者的临床效果，现报告如下。

1、一般资料

选取2020年11月至2022年4月郑州大学附属郑州中心医院住院的脑梗死患者108例，据随机数字表分为美金刚组、rTMS组、联合组，每组各36例。均符合血管性认知障碍DSM-V诊断标准《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》，并经头MRI证实为首次脑梗死。三组患者性别、年龄、身高、体质量、BMI、病程、起病年龄均差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。 

2、选取标准

纳入标准：发病前未出现明显认知障碍，发病后出现认知障碍；无失语及严重认知障碍，能完成专项测试；病情稳定，症状无进展；病程１～６个月；对研究方案知情同意，并签

署知情同意书。

排除标准：合并重要脏器严重功能障碍或其他类型严重躯体疾病；存在其他精神障碍疾病或情绪异常；癫痫或有癫痫病史、脑肿瘤、脑外伤、颅骨缺损等；脑内金属物、心脏起搏器、其他金属植入物、急性感染、孕妇等不能实施rTMS治疗；有美金刚药物过敏史者。

中止标准：治疗过程中出现新发脑血管意外；治疗过程中出现严重心、脑、肾等疾病；治疗中出现严重不良事件，不宜继续进行试验者，如癫痫、精神障碍等。

3、研究方法 

首先将患者按照随机数字表分成3组：rTMS组(常规药物治疗、认知训练、rTMS)、美金刚组(常规药物治疗、认知训练、美金刚)、联合组(常规药物治疗、认知训练、rTMS、美金刚)，每组36例患者；根据上述方法进行4周治疗，通过测评治疗前后简易智力状态检查量表(mini-mental state examination)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment)、 日常生活自理能力量表(ADL)、事件相关电位P300(P300)潜伏期，评估治疗效果，并观察治疗过程中出现的不良反应。

常规药物治疗：改善循环、抗血小板聚集、他汀类药物等脑卒中二级预防治疗；认知训练：记忆训练、定向力训练、注意力训练、知觉训练、理解判断能力训练、执行能力训练等，１次/d，30min/次，6d/周，总疗程４周；美金刚，初始使用剂量为5mg，于早起服用，1次/d，1周后增加服用剂量，10mg/次，总疗程4周；

rTMS治疗：磁刺激治疗仪，采用圆形线圈。刺激点位于患侧前额叶背外侧脑区，频率10 Hz，运动阈值80%，刺激量600脉冲，作用时间0.5s，间歇5s，20 min/次。1次/d，6d/周，总疗程4周。

4、观察指标

（1）认知功能

使用MMSE，共计5个评分项目，其中定向力2个子项目共10分，记忆力3分，注意力与计算力5分，回忆能力3分，语言能力6个子项目共9分。量表总分30分，＜24分为认知功能异常，评分越高表示患者认知功能越好。采用MoCA，MoCA总分30分，＜26分为认知功能异常，评分越高，认知功能越好。

（2）P300

P300检测在安静检测室内进行，于治疗前及治疗４周后采用肌电诱发电位仪进行检测。电极安放按照10～20系统，从头皮中线FZ、CZ、PZ点记录脑电活动，参考电极置于乳突，地线接前额中央。参考FZ、PZ点辨认P300，测量CZ点P300潜伏期，重复２次取平均值。

（3）ADL

评定量表共计10个评分项目，包括：大便、小便、修饰、用厕、吃饭、转移床椅、活动、穿衣、上下楼梯及洗澡，单项目评分：0分、5分、10分、15分，量表总分为100分，得分越高表示患者日常生活自理能力越强。

（4）不良反应

治疗期间观察各组患者有无不良反应，比如头晕、头痛、便秘、嗜睡等。

1、三组患者治疗前后ADL、MMSE、MoCA、P300比较

三组患者治疗前ADL、MMSE、MoCA、P300潜伏期比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。三组治疗后ADL、MMSE、MoCA均较治疗前提高，P300潜伏期较治疗前缩短，治疗前后差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2、三组患者治疗前后ADL、MMSE、MoCA、P300差值比较 

rTMS组与美金刚组ADL差值差异无统计学意义(P＞0.05)，然而MMSE差值、MoCA差值、P300潜伏期差值差异有统计学意义(P＜0.05)，联合组与rTMS组、美金刚组比较，ADL差值、MMSE差值、MoCA差值均明显提高，差异有统计学意义(P＜0.05)，P300潜伏期差值明显缩短，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

3、三组患者治疗中不良反应发生情况比较

所有患者治疗过程中均未发现明显不适和异常情况，rTMS组3例出现头晕，1例出现头痛，休息后缓解，未影响治疗；美金刚组1例出现头晕，1例出现头痛，2例出现便秘，均休息或对症治疗后缓解；联合组2例出现头晕，头痛、嗜睡、便秘均出现1例，均休息或对症治疗后缓解，未影响治疗；三组不良反应比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

脑卒中已成为我国居民第一位死亡原因，成年人致残的首位原因，严重影响人们日常生活，并给患者家庭和社会造成巨大负担。60%以上的脑卒中患者遗留各种神经功能障碍，30%左右患者经历脑卒中后认知功能障碍，主要表现为记忆力下降、理解判断力下降、执行能力及定向力降低等，对患者康复疗效及生活工作有着重大影响，因此血管性认知功能障碍成为当下国内外脑卒中研究的热点和临床干预的重点。目前药物治疗效果有限，对认知功能损害进展为痴呆患者的治疗效果不佳。因此KÖbeT等提出对存在认知障碍的患者采取综合干预治疗，其研究发现对多个认知领域进行综合干预比对单一认知领域实施干预有更好的疗效。目前常用的综合干预方案主要有药物联合认知功能训练、健康教育、依从性管理、药物结合rTMS治疗 ，或者结合中药中医针灸治疗等，干预手段多种多样，如何优化组合，让患者治疗效果达到最大化，值得进一步研究与探讨。

rTMS是一项新的神经调控治疗技术，应用脉冲磁场作用于大脑皮层从而调节大脑功能，因其无痛、无创、安全、副作用小等优势，广泛应用于临床。研究表明rTMS能够改善运动、言语、认知、吞咽功能障碍等多种神经功能障碍。前额叶背外侧皮质、颞顶交界区在认知中起着重要作用，多数研究选择上述皮层作为干预靶点，并取得良好效果，这与本研究结果是一致的。本研究通过rTMS对患侧前额叶背外侧脑皮层进行高频刺激，患者ADL、MMSE、MoCA均较治疗前提高、P300潜伏期较治疗前下降。目前认为rTMS促进认知功能重塑的机制可能包括：

①对特定的脑网络区域进行刺激，改变该网络中不利于恢复的活动形式，促进突触的可塑性及失活功能的恢复。

②反复、连续、大量的磁刺激脉冲，通过产生长时程增强或长时程抑制作用调节γ-氨基丁酸(GABA)受体的活性和突触传递，局灶性调控靶皮质区，弥散性调控与靶皮质区有功能连接的其他脑区。

③提高脑源性神经营养因子(BDNF)在皮质的表达，促进损伤神经元的再生，重塑神经元功能。

④磁脉冲节律性刺激能够重建新的皮质振荡模式，对认知功能产生正面效果。大量研究表明，高频(≥5Hz)rTMS产生兴奋作用，通过改变刺激区域突触相关基因的表达、神经递质及受体功能，进而诱导突触可塑性、促进神经修复，改善认知功能，与本研究选取10Hz脉冲刺激改善认知是一致的。

本研究发现服用美金刚后患者ADL、MMSE、MoCA均较治疗前提高、P300潜伏期较治疗前缩短。研究表明美金刚属于新型的具有亲和力和非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，提高多巴胺受体活性，阻断谷氨酸兴奋毒性，促进神经细胞功能恢复。美金刚不仅可以阻止过量的谷氨酸传递，保护神经元；而且可以有效减少缺血缺氧脑组织所继发的不良反应，因此其可以改善患者的学习记忆能力和个人行为能力，进一步改善血管性认知功能障碍的不同症状。研究发现美金刚的不良反应总发生率与安慰剂保持相同的水平，我们研究与此是一致的。

本研究发现联合组经美金刚和rTMS治疗后患者ADL、MMSE、MoCA均较治疗前明显提高、P300潜伏期较治疗前明显缩短。研究表明rTMS可以调节GABA受体的活性和突触传递，调控局灶性靶皮质区及有功能连接的其他脑区，美金刚是NMDA受体拮抗剂，因此二者联合应用可能产生协同作用，明显改善认知功能。

综上所述，rTMS联合美金刚治疗血管性认知功能障碍，安全有效，显著提高了患者认知功能，从而提高患者康复效果，减少致残性，提高患者生活工作质量，减少家庭及社会负担。