学术前沿

1、PSD的症状及诊断

PSD为脑卒中常见并发症，可表现为情绪低落、兴趣缺失、语言减少等。PSD的临床表现与内源性抑郁或抑郁发作表现基本相同，区别在于PSD有明确的卒中发病史和临床症状表现，例如认知障碍、躯体感觉运动障碍或语言障碍等。PSD的诊断目前还没有统一客观的标准和评定指标，一般需要结合脑卒中史和抑郁症的诊断标准判断，并辅以多种诊断量表诊断。

2、PSD的发病机制假说

一般认为，导致PSD的因素有多种，例如遗传因素、神经损伤与神经炎症、社会心理变化等。然而，PSD的临床研究较多，缺乏深入的机制研究，具体发病机制还不是很清楚。单胺假说是临床上PSD药物治疗主要依据的假说，认为中枢单胺类神经递质系统的功能失调是PSD发病的主要因素，这与抑郁症的发病机制的单胺假说相吻合。

单胺类神经递质在PSD中的致病作用也将多种PSD发病假说联系起来。PSD的细胞因子假说支持5-HT的水平降低与PSD相关。细胞因子假说认为，PSD患者中由于长期免疫系统过度活跃导致补体水平下降，细胞因子上调编码吲哚胺2,3-双加氧酶基因的表达进而引发色氨酸代谢异常并导致5-HT合成减少。

神经元可塑性假说认为BDNF是PSD发病机制中的重要分子，主要表现为低水平的BDNF是卒中患者发生PSD的预测指标。同样涉及BDNF的假说还有PSD血管源性假说，认为慢性脑部低灌注可以通过增强HPA活性诱导血管性抑郁症，HPA活性增强引发的血清BDNF水平降低与PSD相关。

PSD的遗传学研究也显示了5-HT和PSD的相关性。SLC6A4是一种5-HT转运体基因，可将5-HT从突触间隙重新摄取到囊泡中。5-HT转运体连接基因区域（5HTLPR）的s/s多态性（短等位基因多态性）和SLC6A4基因的变数串联重复（VNTR）与PSD呈现高相关性。此外，SLC6A4基因的甲基化可能会妨碍突触前神经元对5-HT的调节，成为导致PSD发病的原因之一。

3、PSD的治疗方法

3.1 药物治疗

目前PSD的药物治疗包括选择性SSRIs、SNRIs、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药和NE-5-HT特异性抗抑郁药几类药物，主要针对PSD患者单胺类神经递质的失衡且普遍有效，也常被应用于抑郁症的治疗。NE-5-HT特异性抗抑郁药物Mirtazapine可以通过拮抗突触后5-HT2A受体和α2肾上腺素能自身受体进而增强NE和5-HT神经传递。SSRI类药物（例如Fluoxetine、Escitalopram和 Citalopram）可以抑制5-HT的再摄取而提高突触间隙5-HT水平，通过5-HT1A受体提高下游反应。PSD的药物治疗主要通过改善5-HT和NE相关通路改善PSD症状。

3.2非药物治疗

认知行为疗法和NIBS等非药物治疗方法也是PSD治疗的重要手段。NIBS利用电流、磁场等非侵入性技术，调节大脑相关功能区的兴奋性，改善神经连接，对脑卒中后运动、感觉、认知、言语、吞咽、抑郁等功能障碍均有积极的治疗作用。它是PSD常用的非药物治疗方法，但类型多样，且尚缺乏标准化的刺激方案。

近年来，经颅磁刺激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、脑深部电刺激、经颅聚焦超声、无创迷走神经刺激等非侵入性刺激技术被相继发明和运用在治疗中，改善抑郁情绪、认知障碍和运动活动。在所有类型的 NIBS 中，TMS，特别是rTMS在控制刺激频率和刺激位置方面最精准，且副作用相对较低。rTMS是非侵入性重复磁脉冲在特定脑区诱导电场的技术，已经成为治疗抑郁的主要手段之一。PSD早期采用rTMS治疗可以有效减轻抑郁状态，改善日常生活能力。然而，rTMS的确切作用机制尚不清楚。

TMS是一种无创、且不良反应相对较低的一种治疗工具，并通过了美国食品药品管理局 （FDA）认证，被允许用于抑郁症、PSD等疾病的治疗。

TMS刺激不仅可以激活大脑皮层神经元引起皮层兴奋性的持久变化，还可以通过神经投射连接激活深部脑区活动。TMS对PSD患者安全有效，治疗后PSD患者的汉密尔顿评分显著改善，生活质量显著提高。

1、TMS方案及抗抑郁效果

临床上存在多种TMS刺激方案，例如单脉冲TMS、双脉冲TMS以及rTMS，其中rTMS应用最广。rTMS是在一个治疗周期内进行一系列连续的TMS刺激。一般认为，rTMS的效果与刺激强度、刺激频率相关。相应的，rTMS常分为高频刺激（high frequency rTMS， HF-rTMS，一般为5~20Hz）与低频刺激（low frequency rTMS，LF-rTMS，一般为1Hz或以下）、间歇刺激与连续刺激。高频和低频的刺激效果可能有差异。例如，Bai等针对卒中后病人运动皮层的研究显示，HF-rTMS可以增强患侧M1的皮层兴奋性，LF-rTMS可以有效降低未受刺激M1皮层（受影响的M1皮层）的静息运动阈值，增加运动诱发电位，而受刺激的M1皮层则出现相反的效应。同样的，PSD治疗的rTMS方案也主要分为LF-rTMS和HF-rTMS两类。有的研究质疑LF-rTMS对抑郁症状的疗效，但HF-rTMS对抑郁的疗效是公认的。可能的原因是，在刺激参数上，同类型的不同研究之间有所不同，得出的结论也有差异。Gao等对PSD的rTMS治疗进行了Meta分析，总结了多组在研究中显示有效的LF-rTMS及HF-rTMS治疗方案。首先，LF-rTMS的频率为0.5或1 Hz，强度为60%~120%静息运动阈值 （resting motor threshold，RMT），而HF-rTMS的频率多为3、5、10或20Hz，强度为60%~120%RMT。rTMS的治疗周期为7d至3月不等。其次，rTMS与SSRI等药物联用是这些有效方案中经常采用的方式。Gao等通过Meta分析认为rTMS可以加强药物的抗抑郁效果。再次，这些有效rTMS治疗方案中，经常采用的方案是HF-rTMS刺激左侧DLPFC，用LF-rTMS刺激右侧DLPFC或双侧前额叶，二者联用或交替使用。总体上看，LF-rTMS和HF-rTMS均在PSD患者中均显示了抗抑郁效果。

2、其他rTMS方案

rTMS也可以与经颅直流电刺激、经颅交流电刺激或经颅随机噪声刺激等其他刺激方式结合来增强疗效。但这些研究较少，所研究的样本量也小。随着rTMS技术的逐渐成熟和广泛应用，新的rTMS方案或技术也不断被提出。θ爆发刺激（theta burst stimulation，TBS）是一种独特的rTMS形式，通常在短时间内以阈下强度发放刺激。Huang等提出了两种不同的TMS方案：间歇性θ爆发刺激（iTBS，10 Hz）和连续θ爆发刺激（cTBS，1Hz）。在健康人中，iTBS可使皮层兴奋性增强，增强时间甚至延续到刺激完成后30min左右，而cTBS则表现出相反的效果。iTBS和cTBS比TMS的治疗效果更稳定、更持久。但遗憾的是，目前还没有看到cTBS和iTBS应用于PSD治疗的研究。但由于二者是基于传统rTMS方法改进的，临床上已经被用于抑郁症的治疗且效果良好。由此可以预见，cTBS和iTBS对于PSD的治疗应用前景广且效果值得期待。

TMS的一个问题是所能到达的脑组织深度有限。为了解决这一问题，研究者开发了H线圈，可以刺激更深层的大脑结构，但精准度更低。目前已有多种不同类型针对不同脑区的H型线圈被用于神经精神疾病的研究。结果显示，双侧靶向背内侧前额叶皮层或背侧前扣带回皮层（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）的深部HF-rTMS对重度抑郁患者、尤其是难治性抑郁患者的抑郁情绪有改善。但目前还没有与传统rTMS方案的疗效比较研究，也没有针对PSD的治疗研究。

目前rTMS治疗PSD的机理在临床上还不十分清楚，相关机制的研究主要集中在以下几个方面：a.改善脑环境，减轻炎症反应，保护神经；b.调节与抑郁症相关的大脑化学变化；c.皮层网络重建干预；d.影响神经可塑性。

由于rTMS对局部刺激皮层最直接的改变是增加递质释放、增加皮层神经元及皮层兴奋性、引发葡萄糖代谢上升。基于此，本文将针对这3个方面探讨rTMS对局部刺激皮层中单胺类神经递质及其下游的调控如何参与PSD治疗。

1、rTMS引发单胺类神经递质的释放增加，增强前额叶的抑制功能

rTMS通过短暂的磁脉冲引发电流，导致神经元快速放电，使大脑皮层的轴突去极化。由于激活阈值较低，轴突先于神经元细胞体去极化。因此rTMS最直接的影响即为引发了神经递质的释放，以及神经元皮层下通路的激活，进而导致皮层或次级和更深层结构发生局部变化。前额叶中的单胺类神经递质信号参与了PSD的发病，是PSD的重要治疗靶点，也是抑郁治疗效果的生物学标志物。rTMS引发的局部单胺类递质释放增加可能是治疗PSD的重要途径之一。研究显示，经过8周rTMS治疗的PSD患者，显示血清中的DA、NE、5-HT水平均明显升高，伴随抑郁症状的改善；动物研究显示了脑内5-HT水平的升高。

rTMS引发的DLPFC中神经元兴奋性增强，进而引起的NE、DA和GABA的释放增加可以协同调节DLPFC的兴奋性，增强对全脑的去抑制效应，从而实现对日常生活事件中压力的对抗、调节情绪，进而起到抗抑郁作用。

另一方面，前额叶中的5-HT释放是氯胺酮等药物抗抑郁活性的关键过程。DLPFC中的5-HT不仅参与了对情绪的调节，也参与了认知的调控和对冲动控制的调控，尤其与冲动性中涉及情绪显著奖励或反馈的方面有关。因此，rTMS引发的5-HT释放增加也可以通过对情绪和认知的调控起到抗抑郁的作用。

2、rTMS增加皮层葡萄糖代谢减少单胺类神经递质代谢

研究认为，TMS可以提高局部糖代谢水平，改善抑郁患者额叶低水平糖代谢。一项在重度抑郁障碍（MDD）患者中的研究表明，额叶的葡萄糖摄取水平可以成为rTMS治疗抗抑郁作用的预测指标。Sirtuin1（Sirt1）是第三类组蛋白去乙酰化酶，是响应热量限制效应的关键，受到葡萄糖代谢的调控。rTMS引发的皮层葡萄糖代谢上升可以引发Sirt1受到抑制。正常情况下，Sirt1可以通过去乙酰化作用激活转录因子NHLH2，而后者是调节单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）表达的转录因子。

通过Sirt1降低MAO-A的水平也可以通过保护神经损伤从而达到抗抑郁的效果。在动物模型研究中，Sirt1参与抗抑郁的作用已经受到证实：腹腔注射白藜芦醇（一种Sirt1的药理激活剂） 可以改善脂多糖（LPS）诱导的抑郁样行为。因此，HF-rTMS引发的皮层葡萄糖代谢上升可以通过抑制Sirt1抑制MAO-A，从而减少单胺类神经递质的代谢，增加了局部的递质浓度、增强了对神经损伤的保护。另一方面，Sirt1也可以表达在星形胶质细胞中，5/10Hz和0.84/1.26T的HF-rTMS可减少星形胶质细胞中Sirt1和MAO-A的表达，并降低Sirt1的主要调节因子AMPKα的磷酸化。星形胶质细胞的能量代谢在控制神经元活性和兴奋性方面发挥了重要作用，因此，Sirt1参与的星形胶质细胞能量代谢也影响了皮层神经元中的功能活动，成为PSD的治疗的可能通路之一。

3、rTMS通过改变皮层兴奋性调节神经可塑性和脑功能网络连接

rTMS既能激活大脑皮层神经元，也能通过跨突触连接激活更远的细胞，造成神经元皮层下通路的激活，以及更深层结构的变化。rTMS产生的抗抑郁功能可能持续到非治疗时间，也可能与皮层下通路的激活及深层脑结构活性的变化相关。首先，疗效的持久性可能与rTMS改变大脑皮层的可塑性相关。例如，体内和体外实验显示，LF-rTMS可诱导轴突生长和突触后电位变化，从而影响神经可塑性，短时间的HF-rTMS可以诱导长时程增强（long-term potentiation，LTP），而长时间的LF-rTMS可以诱导长时程抑制（long-term depression，LTD）。LTP和LTD可以通过NMDA受体和AMPAR受体介导，导致下游神经元的长时间激活或抑制，从而改变突触可塑性。其次，NMDA受体拮抗剂可以阻断HF-rTMS刺激导致的DLPFC递归兴奋回路的神经传递，且rTMS对DLPFC的持续激活作用也可以被NMDA受体阻断剂阻断。因为DLPFC的突触缺失程度和抑郁症状有非常强的相关性，rTMS可以通过对突触可塑性的调控改善PSD患者的抑郁症状。

另一方面，rTMS治疗后，皮层的下游脑区，例如前脑岛和纹状体等，对皮层的反馈性调控进一步维持了皮层的活性，实现持久的激活效果。因此，DLPFC激活导致的相关脑区活性的改变也是维持rTMS治疗效果的重要因素。这一点也得到了PSD及抑郁症患者的脑功能网络研究的支持。研究显示， rTMS可以导致大脑的默认网络（default mode network）等功能网络的连接模式改变，更接近健康人群。

4、5-HT对BDNF的调节

rTMS对神经可塑性的调节也可以通过BDNF进行。BDNF是一种重要的神经营养因子，广泛分布于中枢神经系统，参与神经元再生、突触可塑性和情绪调节。BDNF对控制情绪和认知的神经元的存活、生长和维持至关重要。Kotlęga等报道BDNF的等位基因与卒中后不良后果和预后相关。BDNF水平降低被认为是PSD的发病机制之一；同时，BDNF水平也被认为是评估PSD治疗效果的重要生物标记物。

对于抑郁及PSD的研究显示，脑内BDNF水平的升高经常伴随着5-HT的释放增加。人类rTMS研究显示，焦虑评分的变化与血清BDNF和5-HT的变化呈负相关，而血清5-HT的升高与血清BDNF的升高呈正相关。

rTMS是PSD治疗中一种重要的非药物治疗手段。rTMS的精准控制刺激频率和位置的优点，为探索和治疗PSD提供了可能。单胺类神经递质在PSD的发病机制中扮演着重要角色，是PSD的生物学指标，也是PSD治疗的重要靶点。在rTMS的刺激下，皮层递质释放增加、葡萄糖代谢上升、皮层兴奋性增加，通过提高单胺类神经递质水平引发前额叶功能以及与下游脑区连接的改变，并通过提高BDNF水平提高神经保护作用，可能是rTMS治疗PSD的重要机制之一（图1）。