学术前沿

大部分脑卒中患者存在上肢运动功能障碍，其中只有5%-20%的人可以恢复上肢的全部功能，上肢功能障碍降低了他们的日常活动能力和生存质量。脑卒中后两侧大脑半球间兴奋的平衡被打破，这是脑卒中后出现上肢运动功能障碍的重要原因。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以调节大脑皮质的兴奋性，从而使卒中后的兴奋重新趋向平衡。近年来大量的研究证实了rTMS治疗可以促进脑卒中后上肢运动功能的恢复。本文将对重复经颅磁刺激及其对脑卒中后上肢运动障碍的改善机制、临床应用及展望做如下综述。

一、rTMS概述

1、rTMS工作原理

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无痛的非侵入性脑刺激技术（non-invasive brain stimulation，NIBS）。它使用电磁感应探测皮质电路并引起皮质兴奋性的变化。其原理是通过放置在头皮上的线圈刺激大脑皮质。线圈内部循环的高强度电流在0.3-1ms内产生2-2.5特斯拉的磁场，根据法拉第原理该磁场在大脑皮质感应产生电场，这个电场通过轴突直接或间接地使中间神经元去极化，从而改变皮质神经元的兴奋性以起到调节两侧大脑皮质兴奋性的作用。虽然线圈刺激的位点是局部的，但必须始终牢记大脑皮质的联通性：即使是局部刺激也能诱发大范围的兴奋性效应，并可能影响远程连接部位神经的可塑性机制。

2、常用的刺激方法

大脑半球M1区被认为是执行运动系统中最关键的部位，特别适用于选择性地激活与熟练的上肢运动行为。脑卒中上肢运动功能障碍的刺激靶点往往选择在大脑初级运动皮质M1区。虽然大部分专家学者在进行重复经颅磁刺激改善卒中后患者运动功能的研究中 ，选择 刺激M1区，但Ludemann-Podubecka在刺激背侧运动前皮质(dorsal premotor cortex，PMD)区时，也能够有效的提高患者的上肢运动功能，从而提出PMD可能是治疗卒中后上肢运动障碍的一种新的潜在靶点。高频和间歇爆发性经颅磁刺激可以兴奋皮质，一般用于患侧大脑半球M1区，相反低频和连续爆发性经颅磁刺激抑制皮质兴奋性一般用于健侧M1区。线圈在M1区靶点选取是看在该点刺激时是否会引起对侧大拇指非自主性的肌肉收缩。

测量静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）时，嘱患者放松肌肉，用TMS刺激健侧M1区的靶点，先给予较大强度单次刺激，后逐渐减少刺激强度，直至刺激10次刺激最少引出5次运动诱发电位且其幅度超过50μV的最小输出量即为静息运动阈值。高频或低频rTMS的刺激强度一般选用90%-130%的RMT，θ爆发式磁刺激（Theta burst stimulation，TBS）的刺激强度相对较低，一般选用40%-80%的RMT；高频或低频rTMS的脉冲数量一般在1200以上；TBS的脉冲数量一般在600-1200相对经典的rTMS较少可以避免线圈过热。治疗时患者取坐位或仰卧位，线圈与颅骨相切点于M1区的刺激靶点。

二、rTMS的作用机制

1、卒中后半球间抑制原理

半球间抑制（inter-hemispheric inhibition，IHI）模型通常用于指导rTMS治疗脑卒中后运动功能的康复。该模型提出患侧大脑(affected hemisphere，AH)半球的兴奋性不仅受到梗死灶本身的干扰，还受到健侧大脑半球(unaffected hemisphere，UH)的抑制。这是因为两侧大脑半球的兴奋性相互之间会对另一侧起到抑制作用。正如Grefkes和Nowak关于卒中后半球间竞争的假说所述：脑卒中后UH的M1受到的抑制下降，且AH的M1受到了更大的抑制。rTMS可以抑制健侧或兴奋患侧大脑半球的兴奋性，因此可能是提高患侧肢体运动功能的有效途径。

2、双峰平衡-恢复模型

非侵入脑刺激试验中的效果不理想与过度依赖于大脑半球间的抑制模式有关，该模式过于简单化，并不适用于所有卒中患者。双峰平衡-恢复模型认为半球间竞争模型的适用性取决于“结构性储备”的数量或卒中后仍完好无损的大脑半球运动系统所占的比例。对于那些大脑半球运动系统有足够备用的人来说，大脑半球间通过代偿导致的再平衡可能是驱动恢复的最佳模式。然而对于那些病变半球几乎没有结构储备的患者，则建议在非病变半球运动区内进行治疗可能是支持恢复的最佳选择。

3、rTMS对突触的作用

尽管rTMS的刺激模式及其兴奋性变化与电生理准备相似，但不能机械地理解为长期兴奋(long term potentiation，LTP)或长期抑制（long term depression，LTD）。虽然TMS兴奋大脑皮质的生理学基础目前还不明确，但最近的体外和体内研究已经阐明了rTMS可以引起的突触和细胞的改变。大脑对外界刺激的功能重塑是通过突触的改变形成的。

体外培养的海马神经元的研究报告了磁刺激(magnetic stimulation，MS)后突触形态的特殊结构效应。特别是1T强度的低频MS(1Hz)，可诱导广泛的树突和轴突分枝、增加突触密度、增加突触后密度蛋白及上调突触素的表达；相反较高强度的MS(1.55T)减少了突触的数量以及树突和轴突的分枝，导致结构损伤和突触结构紊乱。来自内-海马脑片培养的体外研究数据表明，高频MS(例如10Hz)对CA1区锥体神经元的树突棘的形态有长期的影响。高频 MS诱导了树突棘体积的增大，特别是小树突棘(small dendritic spines，SDS)的增大。综上所述，rTMS也许可通过刺激突触结构的改变来促进卒中后脑功能的重塑。

三、rTMS的临床应用

1、低频rTMS

rTMS是一种非侵入性刺激，其作用主要取决于刺激频率和靶点。低频重复经颅磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）的频率≤1Hz，一般用于健侧大脑半球。在健康受试者中，在M1上应用LF-rTMS会增加同侧半球的RMT，并减小运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）大小，表明LF-rTMS确实对建侧M1区有抑制作用。虽然Ludemann-Podubecka发现在刺激PMD区，能够有效的提高患者的上肢运动功能。但改善脑卒中后上肢功能的靶点常选择在健侧半球M1区。

LF-rTMS刺激可以用于治疗脑卒中后运动障碍、痉挛、非流利性失语和吞咽困难等。虽然低频和高频经颅磁刺激均可用于卒中后上肢功能障碍，但LF-rTMS被认为是更加安全有效的方案。用于脑卒中后运动功能恢复的LF-rTMS的频率大多采用1Hz的刺激方案。Askin将40例慢性缺血性脑卒中后上肢偏瘫患者随机分配为2组。A组(对照组)：进行常规的理疗；B组：常规理疗+健侧M1区rTMS治疗(频率1Hz，强度90%RMT，1200脉冲)。结果证实LF-rTMS可安全促进慢性缺血性脑卒中患者上肢运动功能恢复。LF-rTMS不仅对慢性卒中有治疗作用，亚急性期的患者接受该治疗也能获得一定的疗效。Tosum和Ludemann-Podubecka分别对25例与10例亚急性缺血性脑卒中偏瘫患者进行随机对照实验结果显示：在接受rTMS刺激的患者手部运动功能有显著改善。此外Matsuura将20例急性缺血性卒中患者随机分为rTMS组和假刺激组。rTMS组：患者每天接受5次rTMS治疗，每次1200脉冲，频率为1Hz；假刺激组：患者对侧运动皮质上进行假刺激。结果rTMS组与假刺激组相比，rTMS组的Fugl-Meyer评分和钉板测试分数提高更加明显。LF-rTMS还可以作为一种辅助疗法联合其他治疗，通过改善受损后两个半球的皮质兴奋性，从而提高卒中后的上肢的康复效果如联合动作观察疗法、药物治疗、VR训练等。

由于LF-rTMS刺激参数相对较多，不同参数之间存在多种组合，所以最佳的刺激到现在一直没有公认的指南。虽然目前LF-rTMS大多人选用1Hz，但1Hz却不一定是最佳的刺激频率，有报道提出0.5Hz也许比1Hz的rTMS在改善皮质兴奋性方面更加的有效。低频重复经颅磁刺激选用刺激强度为一般在80%-120% RMT，频率大多选择1Hz，刺激脉冲总数约为800-2000个。

2、高频rTMS

刺激频率＞3Hz的rTMS为高频重复经颅磁刺激（high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）一般用于刺激患侧大脑半球，可以提高损伤侧大脑半球的兴奋性。促进脑卒中后上肢运动功能恢复，当前公认的策略是将HF-rTMS应用于患侧M1区。常用的HF-rTMS的频率一般为5Hz、10Hz及20Hz。

HF-rTMS可以用于改善脑卒中患者偏瘫肩痛、认知障碍、运动功能障碍、吐咽困难等。Hosomi将41例亚急性脑卒中后上肢轻度偏瘫的患者随机分为HF-rTMS（5Hz）刺激组和假性刺激组。在完成研究的24例缺血性与15例出血性患者的结果中，发现亚急性卒中瘫痪患者日常进行HF-rTMS(5Hz)治疗是可以耐受的，并且适度地促进了瘫痪侧手部的运动功能恢复。Guan YZ评判了rTMS治疗后的远期效果：病程在1周内单侧皮质下缺血性脑卒中患者接受rTMS（5Hz)刺激，结果表明急性期单疗程rTMS治疗不但可以改善上肢的运动功能而且效果可以持续1年。10Hz的HF-rTMS刺激对卒中后偏瘫患者也有较好的疗效如Du J报道：HF-rTMS（10Hz）和LF-rTMS（1Hz）对早期缺血性卒中患者运动功能恢复的对照研究。证实了卒中后早期患者应用10Hz的rTMS刺激能有效促进握力及敲击频率提高。Kim J发现HF-rTMS（20Hz）可以辅助其他康复治疗从而提高康复效果。

临床上高频与低频的结合治疗相对比较少，但也有一些研究表明两者结合运用的方案是可行、安全且治疗的效果比单纯应用一种的效果更好，如Long H探讨联合运用高频和低频重复经颅磁刺激对早期卒中后上肢偏瘫患者（32例缺血及30例出血）的影响。他将患者随机分为三组：LF-rTMS组（对侧半球接受1Hz rTMS刺激），LF-HF rTMS组（对侧半球接受1Hz rTMS刺激，然后对病变半球接受10Hz rTMS刺激）和假手术组。在治疗结束时和3个月后。与LF-rTMS和假手术组相比，LF-HF rTMS组在Fugl-Meyer评估（FMA）和沃尔夫运动功能测试（WMFT）方面改善更加的明显且有显著性意义。

3、θ-爆发性刺激(TBS)

θ-爆裂刺激（TBS）是rTMS的一种改良形式，可以通过对突触传递起到促进或抑制作用来提高大脑可塑性。它有间歇性和连续性两种刺激模式。基于半球抑制模型，半球之间的平衡可能在卒中之后被打乱，健侧半球（UH）到受患侧半球（AH）的抑制减少，导致患侧半球不但要受到坏死病灶的影响，而且健侧半球增强对患侧的抑制。间歇性θ-爆裂刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS)先是2s的刺激序列(10次脉冲)，然后是8s的停顿，当其应用于患侧大脑半球时，可以显著增加了运动皮质的兴奋性；而连续性θ-爆裂刺激(continuous theta burst stimulation，cTBS)应用于对侧大脑半球时，40s的连续TBS(cTBS)可以显著地抑制运动皮质兴奋性。

TBS用于治疗卒中、多发性硬化症、脊髓损伤以及其他神经和精神疾病等。在脑卒中康复领域中可以用于改善运动功能、空间忽视、认知障碍、抑郁症等。TBS常用的刺激强度为80%AMT，频率为5Hz的脉冲串，每个脉冲串包括3个50Hz的脉冲组成，一般刺激的脉冲数为600。

慢性卒中患者因为精细运动较为复杂所以功能恢复的潜力相对较低，然而Chen YJ在出血性为主体的慢性卒中患者的一项随机对照实验中发现，接受10天的iTBS治疗的iTBS组患者在降低痉挛程度和上肢功能的改善方面均优于对照组(接受常规康复)，尤其在精细运动功能方面。iTBS不但对慢性卒中偏瘫患者有治疗作用而且对急性期的也有治疗作用。Watanabe将21例急性缺血性脑卒中偏瘫患者随机分为iTBS组（n=8）、假刺激组（n=6）和 LF-rTMS组（n=7）。三组的治疗效果显示：iTBS应用于患侧的运动皮质手功能区域和1-Hz刺激应用于健侧的运动皮质手功能区域可增强上肢运动恢复且与假刺激相比iTBS可以提高手指功能测试得分。卒中患者往往伴有握力的下降，对于此类患者进行患侧大脑半球M1区iTBS刺激可增强其偏瘫手的握力，TBS与LF-rTMS一样，结合常规物理疗法的治疗效果要比单一的物理疗法好，并且联合常规物理疗法时从长期来看更有利于手臂功能的恢复。

四、小结

rTMS是一种改善脑卒中后上肢康复效果的有效治疗手段。rTMS的治疗效果主要取决于刺激参数和靶点，但是目前rTMS治疗的具体刺激参数还没有统一标准。为了达到更好的临床疗效，未来的研究应该系统地评估不同刺激参数的治疗差异，对最有效的方案进行初步评估，然后进行大批患者的多中心研究，以确定治疗的最佳参数。对于刺激靶点的精准定位问题，导航性rTMS可以精准的定位，是一种有效的定位方法。现今用于临床治疗较多的是HF-rTMS和LF-rTMS。TBS的临床应用相对较少，但其相对前两者刺激所需刺激强度更低、脉冲数少、产生更持久的皮质兴奋性。因此TBS的进一步探索或许会为卒中后上肢康复带来可观前景。预测脑卒中后运动功能恢复的潜力，有助于制定有针对性的康复策略，并指导制定康复所能达到的目标和期望。由此可见完善运动功能恢复潜力有效的评估方法具有十分重要的意义。