学术前沿

卒中后吞咽困难（post stroke dysphagia，PSD）是脑卒中患者常见的伴随症状，已有研究表明，50%~80%的脑卒中患者存在PSDLI，PSD导致的多种并发症可极大降低患者的生存质量且使脑卒中患者病死率增加。然而，吞咽困难基于自然恢复的过程是缓慢且长期的，康复治疗师常给予患者一些传统康复手段来促进吞咽功能的恢复。但传统康复治疗疗程较长，这使得患者依从性差，治疗效果欠佳。因此，迫切需要一种新的、有效的治疗方式来加速吞咽困难恢复的进程。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）由于其无痛、无创、操作简单、安全性高、不良反应少等优点，被广泛应用于临床。本文主要综述rTMS治疗PSD的相关研究并探索PSD恢复的神经生理学基础。

一、PSD的发生机制

吞咽的正常生理过程是复杂的，发生吞咽困难的机制有许多，以下将从4个方面分别进行阐述。

1、吞咽中枢受损：位于延髓的脑干吞咽中枢是吞咽运动的低级中枢，临床上脑干病变的患者常表现为呼吸调控差，咽期延长。有些脑干梗死患者表现为环咽肌失弛缓、咽部闭合不全。

此外，普遍认为大脑皮质中也存在吞咽中枢，但其具体定位仍不明确。近年来，由于各种新兴技术手段（如脑磁图、fMRI等）的出现，大量学者研究发现，多个皮质代表区可能与吞咽功能相关，包括初级感觉运动皮质、额叶、颞叶、顶枕区、扣带回、岛叶等；各个脑区有其特定的功能，但脑区之间相互联系，作为一个整体可共同协调完成吞咽动作全过程。

2、皮质下行纤维受损：皮质下白质中的皮质下行纤维是联系皮质吞咽中枢与对侧皮质的纤维束，当病变累及皮质下白质前部时，会使得投射失联系，从而导致吞咽困难的发生。在一些研究中发现，内囊损伤也与吞咽困难相关。

3、小脑及锥体外系受损：Mosier等研究表明，小脑在控制吞咽相关肌肉协调性等方面起一定作用。但Moon等的研究结果却显示，吞咽障碍与小脑损伤并无明显相关。Braghetto等的研究还发现，基底节区损伤会导致肌张力改变，影响自主吞咽动作的协调性和灵活性，从而导致吞咽困难。

4、吞咽有关的颅神经损伤：吞咽功能同时受5条颅神经的支配回，其中，迷走神经受损后可导致软腭上抬无力、喉闭合不全、喉麻痹及误吸，同时降低舌根及会厌感觉功能，引起食物溢出，增加误吸风险。

二、rTMS应用于PSD的理论基础

rTMS可通过电磁感应效应影响大脑皮质的兴奋性。根据刺激频率的不同，可分为高频（≥3.0Hz）和低频（≤1.0Hz），高频rTMS可增强大脑皮质的兴奋性，低频rTMS可使大脑皮质兴奋性降低。

关于PSD恢复的相关机制，目前存在“健侧半球功能重组代偿模型”、“半球间竞争模型”等多种模型。Hamdy等在20例健康参与者中使用rTMS来测定皮质通路到吞咽相关肌肉的生理学特征，首次发现吞咽所涉及的相关肌肉似乎存在于双侧中央前皮质代表区，而且还发现与优势手无关的半球不对称性。这些研究结果证明，皮质在调节脑干吞咽程序中起着重要作用；随后，还发表了此项研究中的其它实验结果，rTMS首次应用于20例脑卒中患者，这些患者中有些人存在吞咽困难，有些人不存在吞咽困难。其研究结果显示，PSD患者在未受影响半球上的咽部反应比保持正常吞咽功能的患者更小。这与其之前发现的吞咽运动功能存在半球间不对称性一致，表明单侧半球卒中后的吞咽困难并不仅仅是由于损伤侧功能下降导致的，还与未受影响的半球中吞咽皮质代表区的大小有关。基于这些结果，Hamdy等推测，PSD患者吞咽功能的恢复可能是通过未受损半球吞咽功能的补偿性重组来实现。另一项临床研究亦验证了这种推测，其对28例单侧半球脑卒中患者进行为期3个月的随访后，研究人员证实，已恢复吞咽功能的PSD患者在未受损半球中吞咽皮质代表区的大小较前明显增大，而持续性吞咽困难的患者以及无吞咽困难的患者在未受损半球中吞咽皮质代表区的大小较前无明显变化。这些观察证实了这样的推测：基于对未受损半球的观察，PSD的恢复可能是由于皮质的补偿性功能重组，这种功能重组依赖于神经可塑性。通过使用rTMS技术得出的这些关于PSD发生机制及PSD功能恢复的研究成果，可为PSD康复治疗奠定坚实的理论基础，并可促进咽运动皮质神经可塑性及其功能相关性研究的发展。

与Hamdy等提出的“健侧半球功能重组代偿模型”不同，一些学者坚持“半球间竞争模型”学说，认为健康人的大脑半球之间处于相互抑制的动态平衡中。当一侧大脑半球受损，受损侧半球对未受损侧半球的抑制减弱，未受损侧半球对受损侧半球的抑制作用相对增强，半球间的平衡被打破，患侧半球功能除了因受损面降低，还因对侧半球的抑制而减弱。近年来，为了更好地描述脑卒中患者在功能恢复过程中双侧半球之间的关系，Pion等研究认为，半球之间的关系是"合作"与"竞争”共存。故引人“结构保留度”这个新参数，提出了“双相平衡恢复模型”，结构保留度越高，半球间的竞争模式更占优势，反之则半球间的代偿模式更占优势。

综上所述，rTMS可调节大脑皮质的兴奋性，PSD恢复的过程本质上为双侧大脑半球皮质兴奋性变化的过程，所以，rTMS应用于PSD功能恢复具有理论上的可行性。

一、rTMS刺激参数的应用研究

在利用rTMS治疗吞咽困难时，将涉及到多种参数，且参数不同，治疗效果可能不同。所以，探索rTMS治疗吞咽困难的各种最佳参数尤为重要。

1、刺激频率：刺激频率是rTMS最重要的一个参数。Mistry等2007年和Jefferson等2009年分别进行了2项实验，研究rTMS频率与咽部皮质相关兴奋性之间的关系，并证实了运用不同频率rTMS后，咽部皮质兴奋性不同。早在2004年，Gow等以20例健康志愿者为受试对象，随机分为3组，分别给予1.0、5.0、10.0Hz的80%阈强度的rTMS，记录咽肌运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）和鱼际肌MEP，评估TMS对吞咽运动皮质的影响。结果表明，对于吞咽肌只有5.0Hz的刺激才能引起其兴奋性的增加，且有持续效应，而1.0Hz和10.0Hz的rTMS均没有兴奋性效应。故认为皮质延髓束和皮质脊髓束对rTMS的反应不同，但机制尚不明确。由此看来，在高频刺激中，吞咽运动皮质兴奋性并没有像预期的一样随着频率增加而兴奋性增强。

2、刺激强度：为了研究运动皮质兴奋性与刺激强度之间的关系，Fitzgemld等曾在9例志愿者身上前后进行了2次不同强度的刺激，证实了当使用1.0Hz的rTMS对皮质进行刺激时，闽上剌激（115%RMT）和闽下刺激（85%RMT）都可以增加静息运动阈值（rest motor threshold，RMT），但只有阈上刺激可以降低MEP的大小。如前所述Mistry等的试验同样也研究了同一频率不同强度的rTMS效应。这两项研究均表明，当给予低频刺激时，皮质兴奋性与刺激强度相关，阈上刺激比阈下刺激效果好。目前尚无相关研究探讨给予高频刺激时，刺激强度与皮质兴奋性之间的关系。

3、刺激部位：Lee等对24例单侧缺血性脑卒中的患者进行了配对试验，2组均给予患侧10.0Hz，110%RMT，共1000个脉冲，连续10d的磁刺激和常规吞咽康复治疗，但区别在于刺激部位不同（一组刺激部位是下颌舌骨肌皮质代表区，另一组是拇短展肌皮质代表区），于治疗前、治疗10d后及治疗结束后2周，分别评估功能性吞咽困难量表（functional dysphagia scale，FDS）、渗透-误吸量表（penetration aspiration scale，PAS）、吞咽功能障碍和严重程度量表（dysphagic outcome and severity scale，DOSS），结果显示刺激下颌舌骨肌皮质代表区组的DOSS高于拇短展肌皮质代表区组，FDS和PAS两组未见明显差异。此外，还有一些试验（如Park等2013年、Lim等2014年）所选的刺激部位均为咽部运动皮质代表区，Khedr等于2009年和2010年的试验中所选刺激部位均为食管运动皮质代表区；吴昊等2017年所选刺激部位为头颅额下回后部、中央前回最下部、初级运动区皮质面部代表区前尾侧至头颅前外侧皮质所形成的区域，Wang-Sheng Lin等2018年的试验选择左侧乳突（迷走神经走行处）为刺激部位。上述不同刺激部位的试验均使得受试者吞咽功能有所改善。就现有研究而言，选择下颌舌骨肌皮质代表区作为刺激部位较多且有效。

4、刺激持续时间：rTMS刺激持续时间也对大脑皮质兴奋性改变至关重要。Modugno等研究表明，当刺激序列脉冲数较多时，大脑皮质兴奋的范围也就越大。Hamdy等通过比较不同脉冲数5.0Hz刺激，结果显示，250个刺激脉冲与更长的脉冲（1000个）在通过咽运动皮质诱导皮质-延髓运动诱发电位（MEPs）增加的效果相同。而Gilio等研究表明，当刺激序列脉冲数较少时，即使给予高频刺激，也不会兴奋大脑皮质，而是抑制大脑皮质。这些均可表明刺激持续时间与大脑皮质兴奋性之间的关系存在一定规律。

5、刺激间歇：刺激间歇多在高频rTMS中用到，刺激间歇适当增大，可以减少线圈发热。Rothkegel等30给予大脑皮质5.0Hz持续刺激，引起皮质抑制，而不能兴奋皮质，表明刺激间歇也是影响治疗效果的重要参数。对于低频rTMS，刺激间歇在抑制皮质兴奋性中是否起关键性作用，尚无研究证实。

二、rTMS治疗卒中后吞咽功能障碍的临床应用

（一）基于PSD恢复机制的选择

在使用rTMS对PSD患者进行治疗时，刺激半球的选择尚无定论。而且，基于对PSD恢复机制的不同看法，在相应部位选择兴奋或抑制性刺激也存在很大争议。如前所述，目前关于PSD恢复机制的模型有很多，以下将以不同的模型选择为基础，对迄今为止临床上使用rTMS治疗PSD的治疗方案进行总结。

1、以“半球间竞争模型”为基础的研究：2009年Khed等以26例单侧大脑半球卒中亚急性期患者为研究对象，分为rTMS组（试验组）和假刺激组（对照组），试验组的患侧大脑皮质给予3.0Hz，120%RMT，300脉冲，10min/d，连续5d；对照组进行假刺激治疗，结果显示，rTMS可以改善患者吞咽功能，且改善效果可持续2个月。但也有研究报道，5.0Hz的rTM5对脑梗死慢性期（病程>1年）患者的吞咽障碍症状无明显改善作用。

2014年Lim等用1.0Hz的rTMS干预PSD患者的健侧大脑皮质，结果发现可以改善患者的吞咽功能。Mayam等2019年也证实了这一结论。但与之相反，Unluer等的研究表明，对于未受损半球，应用1.0Hz的rTMS并不优于单独使用常规治疗。

基于“半球间竞争模型”，恢复半球间平衡，从而改善患者吞咽障碍可从增加患侧大脑半球皮质兴奋性（选择高频刺激）和降低健侧半球大脑皮质兴奋性（选择低频刺激）这两方面人手。为比较哪种方式效果更好，Kim等将30例脑损伤合并吞咽障碍的患者随机分为患侧5.0Hz刺激组、健侧1.0Hz刺激组、假刺激组三组，每日给予rTMS20min，连续2周，每周5d；结果显示，健侧1.0Hz刺激组PAS评分和FDS评分的提高程度较另外2组更明显。说明低频刺激健侧抑制大脑半球兴奋性更能明显改善吞咽功能，但该研究病例数少，且包含2例脑外伤患者，故需要进一步明确有效性。Du等2016年的一项研究认为，低频刺激健侧半球抑制大脑皮质兴奋性和高频刺激患侧半球促进大脑皮质兴奋性同样有效，且差别无统计学意义(P>0.05)。

2、以“健侧半球功能重组代偿模型”为基础的研究：2013年Park等对18例脑卒中患者进行研究，将受试者随机分为试验组和对照组两组，试验组在健侧给予5.0Hz，90%RMT，连续2周，每日10min的rTMS治疗，对照组给予相同时间的rTMS假刺激治疗；于刺激后即刻和刺激2周后分别进行吞咽造影检查，结果显示试验组的PAS评分均降低，说明吞咽功能均较刺激前明显改善，高频rTMS干预健侧可促进健侧半球功能重组，对患侧受损功能实现代偿，从而改善吞咽功能。Park等2016年用10Hz的rTMS进行双侧刺激试验，结果表明治疗结束时及3周后双侧同时刺激均较单独健侧刺激更加有效。此前，Khedr等2010年对22例脑干梗死患者的研究同样认为，用高频rTMS干预双侧大脑半球可有效促进吞咽功能的恢复。

3、以“双向平衡恢复模型”为基础的研究：“双向平衡恢复模型”是更加复杂，综合化、个体化的治疗方案。由于目前技术所限，此模型仍停留于理论阶段，尚未应用于实践指导临床治疗。

（二）rTMS治疗的不良反应及安全性

癫痫发作、头皮刺激或烧伤以及局部头痛或不适、听觉受损等是rTMS治疗常见的不良反应及安全性问题，但这些不良反应均较少出现，所以rTMS还是一种较为安全的治疗方式。

吞咽功能的恢复是具有吞咽困难的脑卒中患者在康复训练中亟需解决的问题，正常的吞咽功能不仅可以减少脑卒中患者各种并发症的发生，更能保证患者正常的能量营养摄人。“食之有道，进食无忧”是每一位患者、家属及康复医师、治疗师、护士共同的康复目标。由于传统康复治疗有其局限性，近年来，非侵入性脑刺激为吞咽功能的恢复提供了新思路，尤其是rTMS技术发展迅猛。TIMS有多种参数，不同的治疗参数相互组合效果不同；PSD恢复机制也有多种模型，在不同PSD恢复机制模型指导下的治疗方案也不尽相同。此外，rTMS对人体只会产生较少的不良反应，具有较高的安全性。

综上可知，rTMS治疗PSD既有理论的基础，也有实践的可能性。但治疗效果和最佳治疗方案仍缺乏循证医学证据，目前仍处于探索阶段。目前认为，rTMS治疗PSD有效且双侧高频效果更佳，提示“双向平衡恢复模型”或许可以更好地描述PSD的恢复机制，但仍需要进一步研究。

此外，由于目前一些试验是在健康志愿者身上进行，那么刺激效果是否可维持将面临伦理学挑战，以后仍需要大样本研究以及Meta分析来探索TMS治疗PSD的有效性，以期得出更佳方案指导临床治疗；其临床安全性也应不断深入探究。基础研究方面，有关吞咽困难的发生机制以及吞咽功能恢复机制的研究，也将为临床治疗方案的设定提供新思路。相信随着研究的不断深入，rTMS将会成为PSD治疗不可或缺的手段，治疗方案也将更加成熟、具体化、个性化，从而造福广大吞咽患者及其家庭。