学术前沿

两侧大脑半球交互抑制(interhemispheric inhibition，IHI)理论是rTMS治疗脑卒中的重要理论学说之一。该理论认为大脑一侧半球活动水平增强会降低另一侧半球的活动水平，即两半球之间相互抑制、互相制衡，防止两半球间信息相互干扰，确保在实现某个功能时发挥主要优势作用。大脑两半球通过胼胝体连接，胼胝体不仅可以在大脑两半球间传递信息，也能调节半球间的相互作用。正常状态下，两半球间的兴奋抑制通过肼胝体传递达到一个动态的平衡状态。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究显示健康受试者单手运动期间对侧M1激活明显高于同侧M1，而胼胝体发育不全患者两侧M1的神经功能活动无明显差异圆。FERBERT等进行的一项开创性研究中首次使用两个位于双侧M1的TMS线圈对一侧半球进行阀下条件刺激(conditioningstimulation，CS)，间隔5～6ms后对另一侧半球施加阈上测试刺激（test stimulation，TS）发现CS可以对其后的TS产生抑制作用，且增加CS的强度可增加抑制的持续时间，而增加TS的强度可降低抑制的程度，这种方式既证明了两侧半球IHI现象的存在，也可以检测IHI的程度。需要注意的是，利用该方法测量IHI需要双侧运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)的检出。临床实践中即使在慢性期部分卒中患者的患侧亦无法引出MEPll。对于此类患者，利用TMS测量健侧静息期（ipsilateral silent period，iSP）是IHI的合适替代方法。iSP是将阈上TMS应用于等张收缩肌肉同侧半球M1区，引起收缩肌肉的肌电活动产生短暂抑制，这段抑制期反映了同侧M1区对收缩肢体的对侧M1区的IHI。

患者卒中后分为超急性期（发作6h以内）、急性期（发作后6～24h）、亚急性期（发作后24h～6周）、慢性期（发作超过6周）。临床研究发现，在急性期，即使在最大的刺激强度下，患侧也常常不能检测到MEP，而在保留MEP的患者中，与健侧或健康人相比，患侧运动阈值通常会升高，提示卒中后患侧的兴奋性降低。动物研究也证实，在卒中或皮质损伤后第一周，患侧半球的兴奋性降低而健侧半球变得过度兴奋，健侧兴奋性的增加可能是肼瓜体传导的大脑半球间抑制减弱造成的，在患者卒中后的急性期和亚急性期阶段也会发生类似变化。同样道理，患侧半球兴奋性不仅因为损伤本身的原因下降，而且受到健侧半球通过肼胝体的抑制。MURASE等研究了慢性皮层下卒中患者和健康志愿者在轻瘫手运动期间两半球间交互作用发现，患者在轻瘫手运动间，健侧半球M1对患侧半球的抑制异常升高，这种抑制作用会对患者运动恢复产生不利影响。这些研究表明，在卒中后IHI降低患侧兴奋性是阻碍患者运动障碍康复的主要原因之一。

有意思的是，有临床报告显示，脑卒中患者健侧发生第二次卒中，运动功能反而会得到改善，推测可能原因是第二次卒中造成大脑再一次的平衡在患者快速恢复中发挥了关键作用。这表明利用IHI使患侧兴奋上调或健侧兴奋下调是改善脑卒中后运动功能的有效措施。

卒中后，患侧半球受到双重抑制，除去自身半球的神经损伤抑制，另一抑制来源于对侧半球M1区的兴奋性相对增强带来的抑制。因此rTMS治疗可以采用两种策略来改善卒中后双侧M1区的兴奋性：高频刺激患侧实现患侧兴奋性增强，或低频刺激健侧实现健侧兴奋性减弱及减少对患侧抑制。通过fMRI检测发现，10Hz rTMS可以显著提高急性期和亚急性期患者运动诱发的患侧皮质激活，且激活的程度与患者上肢运动功能恢复显著相关。TAKEUCHI等首次在临床上证实了1Hz rTMS刺激慢性期脑卒中患者健侧半球M1区可以降低健侧向患侧施加的抑制效应，明显改善患侧的上肢运动功能。MENG等实验研究同样证实，1Hz rTMS刺激健侧M1区可以改善慢性期脑卒中患者的上肢运动功能。我们的一项研究发现，患侧高频联合健侧低频rTMS较单纯健侧低频rTMS对卒中后早期患者上肢运动功能的恢复效果更佳。另外也有研究表明，在健侧M1区使用低频rTMS刺激之前使用6Hz rTMS可以更显著地促进患侧兴奋性的升高，可能的原因是6Hz rTMS可以增强1Hz rTMS通过IHI对患侧兴奋性变化的调控作用，这种刺激模式被称为Priming刺激。

尽管许多临床研究证实基于IHI理论通过rTMS干预双侧半球兴奋性在脑卒中运动功能恢复中的积极作用，但仍有部分研究给予了阴性结果。进一步研究通过对皮层下梗死和皮层梗死患者进行高频rTMS的治疗效果对比发现，皮层梗死患者不具有IHI现象，且对rTMS交互抑制效果也不好，推测原因可能是皮层梗死肼胝体两侧半球间交互作用被阻断，健侧半球对患侧的抑制消失。因此，IHI模型并不适用于所有的脑卒中患者，代偿理论和双相平衡模型的提出让rTMS对脑卒中后康复治疗提供了更全面的理论基础。

邻近区域及健侧半球的功能代偿是脑卒中患者运动功能恢复的重要途径。代偿理论认为：当脑卒中发生时，损伤部位的神经传导被破坏，健侧大脑皮质神经元及星形胶质细胞结构发生变化，形成新的环路代偿完成相应损伤部位的支配活动，从而促进患者运动功能的康复。实验同时也证实了这种皮质重组和突触发生的代偿作用替代受损区域，有助于脑卒中运动功能的康复。当患者发生双侧脑卒中时，代偿理论便无法应用。

DI PINO等认为无论是代偿理论还是IHI理论都不能预测所有患者的恢复，因此提出了一种新的针对非侵入性脑刺激技术更加有效的模型——双相平衡模型。该模型将大脑半球间平衡功能及相互作用与病变程度联系起来，提出新的概念——结构保留度，表示卒中后神经通路和连接所保留的情况，其概念整合了半球间抑制和代偿理论对未受损网络的影响，确定了半球间竞争所限制的恢复量和代偿所支持的恢复量。结构保留度的大小预示着半球间抑制模型与代偿理论哪一种占优势。当结构保留度低时，代偿理论相对占优势，当结构保留度高时，则半球间竞争模型更能预测恢复。这个新模型可用于指导个体化治疗，进一步提高rTMS在脑卒中康复的疗效。

然而DI PINO并未提出以上双向平衡模型的临界值，限制了临床的广泛应用。近年来，有研究者对慢性卒中患者健侧和患侧之间的关系探究发现以上肢Fugl-Meyer评分（Upper Extremity Fugl-Meyer，UEFM）43分作为分界，不足43分时，IHI越明显，患者上肢运动功能越好；而超过43分时，IHI越明显，患者上肢运动功能越差；提示IHI与卒中损伤程度之间的关系是非线性的，该观点与双向平衡模型理论一致并确定了UEFM43分这一临床参考分界值。另有研究发现，针对M1区严重损伤的慢性期卒中患者，rTMS刺激相对完整的背外侧运动前皮层（dorsal premotor cortex，PMd）同样可以发挥促进运动改善的作用。进一步对比发现，高频rTMS兴奋健侧PMd对于严重功能障碍的患者（UEFM<26分）可以产生显著改善作用：而对于UEFM超过28分的轻度障碍患者，传统的低频rTMS抑制健侧改善效果更佳。以上两项研究提示了通过评估患者UEFM，可以作为制定rTMS治疗参数的重要依据。但上述研究样本量相对较少，导致UEFM的界值差别较大，且对于卒中急性期和亚急性期的界值是否有变化还尚未明确，今后还需要更大样本、覆盖卒中不同阶段的临床研究来明确上述问题。

rTMS改善脑卒中运动功能障碍已被大量研究所证实，且安全有效。然而在实际临床应用中rTMS的治疗效果还远没有充分发挥，主要原因在于rTMS对大脑的作用机制尚未充分阐明且相关理论过于简化。此外，近期研究也发现，低频rTMS刺激枕叶皮层增强了局部抑制，而刺激额叶皮层却减弱了局部抑制，主要机制可能在于刺激靶区的兴奋性与抑制性神经元含量的不同，提示高频或低频rTMS刺激靶区的兴奋或抑制效应与靶区的生理状态也密切相关。那么针对千差万别的卒中患者，是否相同频率的rTMS刺激效应也不同还需要再进一步明确。总之，今后在临床及研究中应综合考虑患者的卒中位置、损伤程度、损伤阶段等因素，制定rTMS治疗方案，以进一步更加精准地提高rTMS对脑卒中后运动恢复的治疗效果。