学术前沿

脑外伤（traumatic brain injury，TBI）后可诱发多种精神障碍。临床症状主要表现为认知功能下降、记忆能力下降、人格改变以及情感障碍等。脑外伤破坏脑组织结构，造成脑功能障碍，易于出现精神障碍，尤其是挫裂伤会引起脑组织缺氧、缺血坏死以及脑部水肿等，加重诱发精神障碍。脑外伤后精神障碍是由外伤性器质因素和心理社会因素共同导致。药物治疗是缓解脑外伤后精神障碍的方法之一，但有时效果并不明显。辅助其他技术可能有助于提高治疗效果。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种物理治疗技术，可改变脑皮质神经元兴奋性，且安全、无创，已应用于帕金森病、抑郁症、焦虑症、癫痫、慢性失眠等的治疗，但rTMS在治疗脑外伤后精神障碍中的应用较少。本研究即对rTMS治疗脑外伤后精神障碍的疗效进行探讨。

1、一般资料

选取2016年1月至2019年4月在湖南第二人民医院治疗的脑外伤后精神障碍患者60例，男24例，女36例，平均年龄（51.3±10.1）岁；额叶挫裂伤外伤后精神障碍患者16例，额颞叶挫裂伤外伤后精神障碍患者44例。

纳入标准：符合国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）-10中脑损害和功能紊乱以及躯体疾病所致的其它精神障碍的诊断标准，包括：

①头部有外伤史，受伤前无精神疾病；

②患者以幻觉、妄想为主；

③头部CT和（或）MRI证实存在脑损伤。

排除标准：

①不能配合检查, 影像质量较差者；

②既往有精神或者脑部疾病、肿瘤等患者；

③合并谵妄；

④合并焦虑、抑郁患者。

2、方法

（1）分组

采用随机数字表法将患者为对照组（仅药物治疗）和研究组（药物治疗并辅助rTMS治疗），各30例。对照组男13例，女17例；年龄（52.13±10.39）岁；病程（6.42±1.89）年；额叶挫裂伤后精神障碍9例（原发伤2例，对冲伤7例），额颞叶挫裂伤后精神障碍21例（原发伤4例，对冲伤17例）。研究组男15例，女15例；年龄（51.10±10.25）岁；病程（6.20±1.76）年；额叶挫裂伤后精神障碍7例（原发伤1例，对冲伤6例），额颞叶挫裂伤后精神障碍23例（原发伤5例，对冲伤18例）。对照组和研究组的一般资料差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

（2）治疗

2组均给予药物治疗，口服奥氮平，起始剂量5mg/d，根据不同患者的病情而适当调整，最大剂量均不超过20mg/d，1次/d。研究组在药物治疗基础上增加rTMS治疗。采用经颅刺激仪，使用环型线圈，刺激部分为前额叶背外侧区，线圈放置与颅骨表面相切，刺激频率10Hz，刺激强度为100%运动阈值；50次脉冲/序列，40序列/d，5s/串，间歇10s，2000次脉冲/次；5次/周，共治疗4周。

（3）精神症状评估

于治疗前、治疗2、4周时，用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者的精神症状，包括阴性量表（7项）、阳性量表（7项）、一般精神病理量表（16项）3部分，计30项目得分总和，得分越高表示患者的精神症状越重。

（4）社会功能评估

于治疗前、后，用住院精神病人社会功能评定量表（scale of social function in psychosis inpatients，SSPI）评估患者的社会功能，得分越高表示社会功能越好。

（5）生化指标检测

于治疗前、后抽取空腹静脉3mL，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）和白细胞介素（interleukin，IL）-1β的含量；采用放射免疫法测定皮质醇（cortisol，Cor）的含量。

1、2组精神症状评估比较

治疗前，研究组和对照组的PANSS总分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周和4周后，2组的PANSS总分均低于各组治疗前的评分（P＜0.05）；治疗4周后，研究组的PANSS总分低于对照组（P＜0.05），见表1。

2、2组社会功能评估比较

治疗前，研究组和对照组的SSPI评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组SSPI评分与同组治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），研究组SSPI评分高于同组治疗前（P＜0.05），且高于对照组（P＜0.05），见表2。

3、2组生化指标比较

治疗前，研究组和对照组的的血清BDNF、IL-1β和Cor水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组的BDNF水平均高于各组治疗前（P＜0.05），IL-1β和Cor水平均低于同组治疗前（P＜0.05）；且研究组的BDNF水平高于对照组（P＜0.05），IL-1β和Cor水平均低于对照组（P＜0.05），见表3。

脑外伤后精神障碍发生的原因可能与脑组织损伤有关，也可能与外伤后脑供血不足、神经递质代谢紊乱等有关。脑外伤会导致乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等神经递质水平改变，其中脑外伤导致多巴胺水平下降是精神分裂症症状表现最常用的机制假说。Chen等研究发现脑外伤是精神分裂症潜在的独立危险因素。临床治疗脑外伤后精神障碍患者的 大多数研究集中在药物治疗，而在此背景下辅助以rTMS疗法的研究很少。本研究结果表明脑外伤后精神障碍患者经4周rTMS治疗后，研究组PANSS评分低于对照组（P＜0.05），而治疗后研究组的SSPI评分高于同组治疗前（P＜0.05），且高于对照组（P＜0.05），这表明辅助rTMS治疗的患者在精神症状和社会功能上比单纯的药物治疗更加有效。

目前rTMS治疗脑外伤后精神障碍的确切机制未完全清楚。神经解剖和功能影像学的研究表明，精神障碍患者症状与额叶功能下降密切相关，精神障碍患者的神经递质水平和突触功能均发生紊乱，导致神经元连接异常，特别是中间神经元的连接异常，这与精神障碍的认知损害密切相关。在细胞水平上，精神分裂症患者大脑皮质中含有γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）的中间神经元缺陷已被广泛报道。还有研究表明脑外伤后神经炎症以及小胶质细胞激活和增殖，促炎因子水平异常，大脑形态异常和白质束完整性降低是诱导精神障碍的重要因素。rTMS可利用脉冲磁场作用于大脑皮质，调节大脑神经递质，增强神经突触可塑性及BDNF水平来提升大脑功能水平。BDNF属于神经营养因子家族，对维持神经元的生长、分化及损伤修复与再生有重要作用，可反映神经细胞修复的情况。本研究结果显示，治疗后研究组BDNF含量高于治疗后对照组（P＜0.05），说明辅助rTMS治疗有助于提高脑外伤后精神障碍症状患者的BDNF含量，与rTMS治疗对抑郁患者体内 BDNF 含量的影响结果相一致。本研究结果还显示，rTMS治疗后研究组IL-1β、Cor含量低于治疗后对照组（P＜0.05），这可能是因为rTMS诱导GABA的产生，进而抑制IL-1β水平。研究表明，出现精神症状的帕金森患者血清中IL-1β水平比帕金森患者明显上升。进一步研究表明IL-1β与精神障碍的发生密切相关，高水平的IL-1β可导致中枢神经系统免疫功能异常，自由基增多，加重患者的精神症状。当rTMS刺激BDNF水平提升后，神经营养作用增强，减少精神症状发生，在此过程中机体应激反应的活性减弱，进而引发Cor下降。

综上所述，本研究发现rTMS辅助治疗有助于减轻脑外伤后精神障碍患者的精神症状，改善其社会功能。但本项研究存南建议使用目标INR范围为2～3的维生素K拮抗剂可作为低分子肝素的替代品。目前新型口服抗凝剂、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班）和直接凝血酶抑制剂（如达比加群）是治疗癌症患者VTE的具有潜力的口服药物，特别是在预防VTE复发方面。且它们具有更少的食物和药物-药物相互作用，而且不需要监测INR来达到适当的抗凝治疗效果。然而，目前还没有数据证实这些新型抗凝剂对癌症相关VTE的有效性和安全性，这需要期待更多的研究去证实。