学术前沿

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，STBI）是临床上较常见的危重症，随着临床重症医学技术的发展，STBI的抢救成功案例越来越多，病死率已较前明显降低，但慢性意识障碍(prolonged disorders of conscious-ness，PDOC)的发病率呈逐渐升高的趋势，其持续昏迷时间＞28d，给患者的家庭带来巨大压力，如何提高PDOC患者的促醒效果一直是临床关注的焦点。多感觉刺激疗法(multi-sensory stimulation，MSS)是一种通过对躯体感觉、视觉、味觉、听觉、嗅觉等反复刺激来改善患者的神经功能，是当前昏迷患者的常见促醒方法，有助于改善患者的预后。为了进一步提高促醒效果，近年来临床上涌现出经颅磁刺激、深部脑刺激、脊髓电刺激等多种神经调控治疗方法，高频重复经颅磁刺激(high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，hrTMS)是一种在脑的特点部位反复予高频率的电磁脉冲刺激的新技术，从而影响大脑的生理功能，目前主要用于偏头痛、抑郁症、痴呆、脑卒中、精神分裂症等神经精神系统疾病的治疗，临床应用越来越广泛，但其在STBI引起的PDOC患者应用较少。因此，本研究旨在探讨hrTMS联合MSS对STBI患者的应用效果，现报道如下。

1、一般资料

选取2020年3月至2022年11月医院收治的92例STBI引起的PDOC患者为研究对象。

纳入标准：（1）有明确的STBI史，经过头颅影像学和体格检查确诊发生PDOC，持续时间4～8周，呈植物人状态（vegetative state，VS，定义为没有自我意识、无法交流，对外界刺激不能发出持续、可重复、有目的的行为反应）、最小意识状态—（minimally conscious state一，MCS—，定义为患者对痛觉能进行定位，能追踪看物品的移动，有一定方向性的自主运动，但未能遵医嘱进行活动）或MCS+（定义为患者能遵医嘱进行睁眼、闭眼、动眼或移动肢体等活动，但仍不能有目的地使用外界物品，未能与外界进行功能性的交流）；（2）生命体征平稳，无脑干明显损伤、严重感染、休克、血栓等并发症；（3）年龄18～75岁。

排除标准：（1）其他疾病引起的PDOC；（2）既往有癫痫、精神分裂症、颅脑肿瘤、阿尔茨海默病等神经精神系统疾病；（3）体内既往已植入心脏起搏器、动脉瘤夹、电极、钛网等医疗材料；（4）合并严重的循环、呼吸、泌尿、免疫、内分泌代谢、血液等系统功能的严重异常。

采用随机数字表均分为观察组和对照组，每组46例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2、方法

2.1康复治疗方案

所有研究对象采用STBI引起PDOC的常规康复治疗方案，包括早期的脱水、抗感染等处理，以及保持呼吸道通畅、营养支持、维持水电平衡、被动关节活动训练等。

对照组在此基础上进行MSS治疗，具体如下。（1）躯体感觉：包括痛觉（用钝器适当用力刺激全身皮肤，每天3次）、本体感觉（通过音叉在骨突处予振动，每天至少0.5h，同时挤压各大关节，每天20次）、触觉（用软的毛刷擦拭全身皮肤，每天3次）、温度觉（先用冷水刺激四肢0.5h，然后用热水刺激0.5h，每天1次）。（2）特殊感觉：嗅觉（让患者闻醋、橘子皮、香水等，每天每种至少0.5h）、听觉（让家属贴着患者耳边讲故事或新闻、呼叫患者名字等，每天至少1h，同时用耳机让患者听以前喜欢的音乐，每次至少2h，每天4次）、味觉（用棉签蘸着酸、甜、咸、辣的液体来刺激患者的舌头，每天每种20次）、视觉（在病房内放多种颜色的彩色气球，让患者睁眼能看到这些彩球，并通过手电的强光源刺激患者，每天0.5h）。

观察组在对照组基础上联合应用hrTMS治疗（3Hz），采用经颅磁刺激仪，让患者仰卧位，在损伤侧的手拇短展肌处放置表面肌电电极，根据国际通用的脑电10~20定位标准，以颅脑损伤侧半球的第3颈椎或第4颈椎点为中心，在距离其上、下、前、后侧1cm为刺激点，每个点刺激10次后评估，若≥5次刺激能在表面肌电电极检测出波幅＞50μV的运动诱发电位，则以此作为最终的刺激靶点，且该强度为静息运动阈值，将线圈拍表面与刺激靶点的头皮成切线成45°，刺激强度为静息运动阈值的90％，每次刺激1s后间隔2s再次刺激，持续20min，每天刺激1次，1周5次。

2.2 临床疗效评估

（1）脑电图检查。在干预前、干预后 2 个月完善16导联脑电图检查，结果评为：Ⅰ级（主要是α波，偶有θ波）、Ⅱ级（主要是θ波，偶有α波或δ波）、Ⅲ级（主要是δ波，偶有α波或θ波）、Ⅳ级（节律明显异常，主要是δ波伴短程电静息）、Ⅴ级（基本无明显脑电活动），Ⅰ级的意识状态最优，Ⅴ级最差。（2）意识、功能状况及促醒疗效。在干预前、干预后2个月，采用Glasgow昏迷量表（Glasgow coma scale， GCS）、残疾评分量表（disability rating scale，DRS）、改良昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised，CRS-R）评估患者的意识和功能状况。GCS包括肢体运动、语言反应、睁眼反应3个部分，总分3～15分，评分越高提示意识状态越好，通常认为GCS评分＜8分提示昏迷。DRS包括唤醒、觉醒、反应能力、生活自理的认知能力、生活独立水平、心理社会适应能力6个项目，总分0～30分，评分越高提示机体功能越低，通常认为DRS评分≥22分视为植物状态。CRS-R包括觉醒、运动、视觉、听觉、交流、语言等6个部分23个条目，总分0～23分，评分越高提示神经功能越低。在干预后2个月，判断患者意识状况属于VS、MCS—、MCS+、脱离MCS哪个级别，如果该患者干预后的意识等级较干预前有改善（如VS变成MCS—及以上），则视为促醒有效，反之若意识等级不变甚至降低则视为无效。

1、干预前后两组脑电图等级比较

干预前两组脑电图等级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与干预前比较，干预后两组脑电图等级明显改善，且观察组优于对照组（P＜0.05），见表2。

2、干预前后两组意识与功能状况比较

两组干预前GCS、DRS、CRS-R评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与干预前比较，干预后两组GCS、CRS-R评分升高，DRS评分降低，且观察组GCS、CRS-R评分高于对照组，DRS评分低于对照组（P＜0.05），见表3。

3、干预后两组促醒疗效比较

干预后观察组促醒有效率高于对照组，差异有统计学意义（c2=4.186，P=0.041），见表4。

PDOC是STBI的常见并发症，其发病机制尚未完全清楚，可能与颅脑组织结构严重破坏后引起的神经功能受阻有关，目前认为大脑皮质、脑干网状上行激活系统、丘脑非特异投射系统三者是影响患者意识状况的主要结构，其中任何一个部位受损都可能引起昏迷，严重者可出现PDOC。改善意识状况和促醒是PDOC治疗的首要目标，也是后续主动康复治疗的前提，故如何更快地加快PDOC患者的促醒过程，尽可能恢复机体功能是近年来临床研究的焦点，但截至目前对PDOC患者仍缺乏有确切疗效的促醒方法，目前除了药物对症处理外，临床上主要依赖感觉刺激来改善神经功能和意识状况，MSS是一种针对患者的痛觉、本体感觉、触觉、温度觉、嗅觉、听觉、味觉、视觉等多种感觉进行有规律的反复刺激，有助于促进突触分支的生长，改善神经功能，临床应用广泛。谭建等研究表明，MSS能明显改善脑梗死患者的脑氧代谢指标，促进偏瘫肢体运动功能和日常生活能力的康复，提高临床疗效。对PDOC患者而言，MSS可能有助于增强大脑皮质、脑干网状上行激活系统、丘脑非特异投射系统等的活性，重塑神经系统，最终实现促醒目的。吕梅芬等研究表明在常规治疗的基础上联合MSS能促进颅脑损伤昏迷患者意识和神经功能的恢复，降低并发症的发生风险。本研究对照组在常规治疗的基础上联合应用MSS，结果表明对照组干预后的脑电图等级均明显改善，GCS评分与CRS-R评分均明显升高，DRS评分均明显降低（P＜0.05），提示MSS能在一定程度上缓解患者的昏迷及功能状况，改善脑电图波形。

为了进一步提高促醒效果，本研究在MSS干预的基础上联合应用hrTMS，这是一种完全无创和无痛的新型康复技术，在脑部的特点部位予高频率的电磁脉冲刺激，以此改善神经功能，临床应用越来越广泛。王江杰等表明hrTMS联合高压氧能明显改善脑出血患者的吞咽功能，加快舌骨的运动，尽快拔除鼻饲管。目前认为，常见的脑电图波形有α波、β波、θ波与δ波等4种基本类型，α波是在正常情况下安静、清醒、闭目时出现，而当眼睛睁开或接收到刺激时，α波将消失，此时常出现频率最高的β波（思考问题时也可能出现）；θ波的频率低于α波，通常在困倦、麻醉或缺氧时出现；而δ波是频率最低的波形，一般在清醒状态不出现，在成人睡眠时、深度麻醉或昏迷时容易出现。本研究结果表明观察组干预后脑电图等级明显优于同期对照组（P＜0.05），Ⅰ级、Ⅱ级的脑电图比例明显增多，Ⅲ～Ⅴ级的比例更少，提示hrTMS能进一步减少δ波这个慢波的比例，增加α波和θ波的节律，即hrTMS有助于改善神经电生理活动，这也是其增加促醒效果的机制之一。进一步分析表明，与组内干预前相比，两组干预后的GCS评分与CRS-R评分均明显升高，DRS评分均明显降低（P＜0.05），且观察组干预后效果更加突出，GCS评分与CRS-R评分均明显高于同期对照组，DRS评分明显低于同期对照组（P＜0.05），观察组干预后的促醒有效率也明显高于对照组（P＜0.05），提示在常规治疗和MSS的基础上，联合应用hrTMS能进一步改善意识和功能状况，提高促醒效果，这可能是由于hrTMS能通过交变电磁场激励起的感应电场来诱发邻近神经组织出现继发电流，刺激大脑皮层，促进脑内神经递质传递、轴突修复及皮质代谢，从而缓解神经损伤、改善意识状况，达到知觉重塑的效果。国内近期一项研究通过功能磁共振成像发现rTMS能增强目标区域的血流及神经活动强度，从而有助于改善老年脑卒中患者的记忆功能。另有一个基础实验通过RNA测序发现hrTMS能明显改变脑梗死大鼠化学和金属离子稳态、炎症反应等的基因表达，这可能是其改善其认知功能的机制之一。

综上所述，hrTMS联合MSS能明显改善STBI后PDOC患者的神经电生理活动、意识和功能状况，提高促醒疗效。