学术前沿

本文通过检索中文数据库（中国知网、万方数据库、维普数据库）以及英文数据库（PubMed、Web of Science）纳入基于TBS应用于认知障碍的相关文献。检索从建库到2024年12月30日期间发表的将TBS模式用于认知障碍治疗的国内外文献，共纳入文献48篇。

1、TBS的起源

TBS的原始概念来源于在探索大鼠行为期间从海马区记录到的4-7赫兹（脑电图-EEG术语中的θ范围）的突发放电。θ爆发模式刺激常用于在动物实验脑切片中诱导突触可塑性，通过调整TMS参数以将这些模式适应于人类大脑。TBS的分类可根据是否持续输送脉冲，有持续性TBS（cTBS）和iTBS模式、中间型TBS（imTBS）。TBS中以50Hz的频率提供3个刺激脉冲为1丛（burst）。在iTBS中，每从刺激2s+8s间歇，重复10次TBS序列，总共200s（600个脉冲）。在imTBS中，每从刺激5s+15s的间隔，重复20次TBS序列，总共300s（600个脉冲）。在cTBS中，连续输出10从或20从刺激，无间歇，给出20s（300个总脉冲）或40s（600个总脉冲）不间断的TBS序列。首次应用于人类受试者的TBS方案是cTBS，即连续给予刺激20s，没有间隔。发现cTBS可降低运动诱发电位（MEPs）的振幅持续约20min，因为动物实验中的TBS通常增强突触效能，导致长时程增强（LTP）而不是长时程抑制（LTD）。然而，通过总结可知，较长时间的刺激可能导致LTD。然后，将TBS方案调整为给予重复的短时刺激，模仿动物研究中常用于诱导LTP的刺激，发现这样的iTBS可增强MEPs。由此可得，iTBS通过促进产生运动诱发电位，增强皮质兴奋性，从而产生类似长时程增强作用的效应；cTBS则通过降低运动诱发电位幅度，以抑制大脑皮质兴奋性，产生类似长时程抑制的效应；imTBS常作为假刺激用于对照实验中。

2、TBS的作用机制

iTBS改善认知功能的因素包括：认知功能的改善是由背外侧前额叶（DLPFC）皮层与尾状核的相关性介导的，iTBS通过减少视锥细胞的抑制性控制来增强兴奋性输出，促进大脑的神经可塑性和兴奋性，同时增加能引起刺激的神经递质的释放。海马体和前额叶与记忆和执行功能密切相关，DLPFC尾状核（DLPFC纹状体连接）的关联以及调节左侧DLPFC后多巴胺释放的增加介导的。KoJH等对10名健康的年轻右利手成年人分别在左侧DLPFC、右侧DLPFC和顶点（对照部位）进行cTBS干预之后再进行raclopridePET扫描，结果显示：与对照条件（顶点-cTBS）相比，左侧DLPFC的cTBS干预影响MCST诱导的纹状体多巴胺释放，导致纹状体中raclopride BP的双侧增加。右侧DLPFC和顶点刺激之间的比较显示raclopride BP没有变化。这种rTMS诱导的区域前额叶抑制及其对额纹状体网络的调节对于理解半球偏侧性的贡献和执行功能（如计划和设置偏移）的神经基础可能很重要。即rTMS可能在参与处理任务相关信息时破坏左前额叶功能，从而间接影响任务诱导的纹状体多巴胺神经传递。它还可能有助于确定在与多巴胺功能障碍相关的神经系统疾病（如帕金森病）中观察到的认知功能缺陷的潜在神经化学底物。有研究发现对抑郁症患者应用rTMS治疗，能有效调控血清MBP、BDNF水平，可改善患者抑郁状况及自杀意念。

3、治疗认知障碍的常用靶点

DLPFC是大脑中功能和结构异质性较大的脑区，是推理能力、情景记忆、执行功能的关键节点区。DLPFC内具有高度互联的神经节点，可使各脑网络间形成连接。刺激DLPFC区可以同时进行数个网络的连接和整合，从而观察到多个认知域的改善。既往研究表明，作为神经退行性过程的代偿，MCI患者左侧和右侧DLPFC之间协作增强。右侧DLPFC在大脑抑制功能、任务转换功能中发挥了重要作用。有研究发现提示 DLPFC主要参与视空间注意过程的发动和调控，右侧DLFPC是执行控制功能的关键脑区，左侧DLPFC主要作用在视空间注意活动的调节方面。经研究发现，顶叶、初级运动皮层（M1）等脑区也是rTMS治疗认知障碍的潜在靶点，但目前TBS有关治疗较少，相关证据较少。

1、有效性

TBS是一类非侵入性脑刺激无创神经调控技术。研究发现iTBS可增强皮层兴奋性持续约20min，而20s的cTBS抑制皮层兴奋性持续约20min，40s的cTBS可持续约60min。5Hz rTMS和iTBS在整体认知、注意力和记忆功能方面对中风后认知障碍均有效；注意力领域容易受到5Hz调制的影响。用5Hz rTMS治疗可能会减缓认知能力下降。10Hz rTMS和iTBS在皮质兴奋性、运动表现或情绪状态方面的疗效没有具体差异。

2、安全性

TMS通常耐受性良好，偶有一些轻微的副作用，例如头痛和颈部疼痛。然而，仍存在癫痫发作的风险，并且已经建立了完善的 TMS 安全指南。TBS可能比rTMS有更高的诱发癫痫的风险，但因为它在更短的时间内使用更少的脉冲和更低的强度达到预期效果，也可以被视为一种更安全的方案。由于缺乏TBS的安全性研究，目前的TMS安全指南并没有将TBS的不利影响降至最低的推荐程序。然而，由于TBS在研究和临床领域的应用不断增加，最新的一篇综述对安全性进行了分析，迄今为止，该综述中所提及的 TBS 治疗中仅发生过一次癫痫发作，癫痫发作的风险粗略计算为 0.02%。轻度不良事件的总体粗略风险估计为1.1%，与高频rTMS方案的发生率差不多。此外，对18岁以下儿童的TBS安全性研究显示没有严重的不良事件，本文所收纳的治疗方案未提及严重并发症。

1、治疗前评估

治疗前需要评估的风险包括（但不一定限于）对大脑（例如癫痫发作或思维处理）、植入物体（例如心脏起搏器、脑植入物、助听器、手术夹）以及胎儿和操作者的影响。由于TMS最显著的已确定剂量相关风险是诱发癫痫发作，因此应权衡可能影响癫痫发作阈值的变化。

2、运动阈值（MT）的测定

运动阈值可分为活动运动阈值（AMT）和静息运动阈值（RMT），AMT被定义为能够在间隔>5s的连续10次试验中平均触发至少200μV的5个运动诱发电位（MEP）的最低刺激强度。要求患者睁开眼睛放松地坐在椅子上，肌电图系统从右第一背侧骨间肌记录运动诱发电位。记录电极放置在肌肉腹部上方，参考电极放置在食指掌指关节上方。线圈与头皮成45°角与中央沟中线成45°角放置，在大脑中诱导后－前电流流动。刺激左侧M1区的最佳位置是通过在假定的皮质区域周围小幅度移动线圈，同时观察右第一背侧骨间肌的激活水平来找到。在计算机屏幕上提供肌电图活动的视觉反馈，并要求参与者轻轻收缩他们的拇指和食指，以保持他们最大自主收缩的20%。RMT是指放松拇指和食指时测得的运动电位。

3、定位方法

TMS在临床治疗过程中，其作用效果与线圈的类型、刺激的部位、刺激的强度、刺激的模式和治疗频率等参数息息相关。确定rTMS治疗靶点的常规方法有以下几种，①标准5cm法：5cm法要求研究者在功能上定位运动皮层，然后沿矢状旁线将TMS线圈向前移动5cm。这种方法非常快速和简单，但它没有考虑到每个人之间皮质解剖结构或颅骨大小的差异，定位模糊。②脑电10-20系统定位法：10-20系统电极放置法是国际脑电图学会规定的标准电极放置法。10-20系统将颅骨外部位置与下面的皮质区域相关联。该系统通过使用四个基本解剖标志之间的周长和距离的一定百分比来解释患者颅骨大小的变化，提高了准确性。③Beam-F3法：在国际10-20系统的基础上，左背外侧前额叶皮层（DLPFC）与3-10系统给出的F20位置相对应。使用BeamF3系统进行定位，只需使用三次颅骨测量即可找到F3位置。BeamF3系统更为简单、有效且准确。④神经导航TMS系统可以在磁共振成像的辅助下对rTMS治疗靶点进行精准定位，以及通过fNIRS进行功能性定位。为不同患者提供个体化治疗，使rTMS治疗更为精准，疗效更佳。

1、脑血管相关性认知障碍

卒中后认知障碍（PSCI）是卒中最常见的并发症之一，非常普遍且致残率高。24%~75%的卒中后患者出现持续的认知障碍，严重者会恶化为血管性痴呆。运动皮层兴奋性的显著半球间差异、皮层内神经化学回路不平衡和神经可塑性对神经调控受损，在血管性痴呆患者中观察到运动皮层过度兴奋。运动皮层过度兴奋（静息运动阈值，rMT的降低）是阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）相对稳定的电生理特征。AD和皮质下缺血性血管痴呆（SIVD）可以共享一个共同的神经生理学平台，分别与运动区域内的进行性神经元丢失和缺血性断开有关。Minmin Chu等实验证明iTBS对视空间和思维操作等执行功能有显著影响，iTBS与认知训练相结合更有效提高注意力。YuH等研究发现iTBS联合认知训练改善了认知障碍的程度、额叶功能以及上肢运动功能障碍。LiW等实验证实iTBS可以有效安全地改善中风患者的整体认知障碍，包括语义理解和执行功能，并且对记忆功能也有积极影响。最终会改善患者的生活质量。iTBS在PSCI的应用研究，见表1。

脑血管相关认知障碍临床推荐方案：

刺激部位：左侧DLPFC；

刺激方案：iTBS；

刺激强度：80%rMT（患侧无法测得MEP患者可参考健侧）；

刺激时程：每周5次，连续4周，共20次。

2、神经变性认知障碍

2.1阿尔茨海默病

AD的特征是进行性认知障碍。约1/3的AD患者表现出快速认知能力下降（RCD），预后差，对家庭的影响更大。最近的研究表明，学习和记忆过程中最重经生理学因素是神经长时程增强（LTP）。LTP样皮质可塑性损伤是导致阿尔茨海默病认知功能障碍中的一个关键机制，可导致认知能力下降。王杰等实验指出通过予右侧前额叶背外侧（DLPFC）iTBS刺激干预2周。进行静息态fMRI分析发现，iTBS干预既能促进同侧半球的功能连接，又能促进双侧半球间的功能连接，刺激右侧DLPFC促进了脑功能重组。对脑皮质具有重塑作用。Wu X等通过DLPFC-iTBS长期干预治疗以及随访后得出iTBS对皮质可塑性有直接和持久的影响，会减缓AD的进展和认知能力下降。在最新的一篇综述中可了解到DLPFC-iTBS对治疗认知和日常生活独立性均有效，还能缓解认知障碍个体的行为障碍，例如冷漠等。DLPFC-iTBS是一种可行且易于实施的非药物干预，可减缓AD患者整体认知和生活质量的进行性下降，提供一种新的AD治疗选择。iTBS在AD的应用研究，见表2。

阿尔茨海默病认知障碍临床推荐方案

刺激部位：左侧DLPF；

刺激方案：iTBS；

刺激强度：80%rMT（患侧无法测得MEP患者可参考健侧）；

刺激时程：每周5次，连续2周，共10次。

2.2帕金森病

第二常见的神经退行性疾病是PD。PD患者在疾病的早期阶段已经出现认知障碍，并且PD患者的轻度认知障碍（MCI）已被证明会增加痴呆的发生率，帕金森病中的认知障碍中执行障碍较为常见，部分原因是多巴胺依赖性额纹状体网络的破坏。与健康人相比，PD患者皮质纹状体环的认知部分（涉及DLPFC和尾状核）的激活减少，TrungJ等通过1项为期3天实验中证实，iTBS可使帕金森病患者的整体认知、注意力和视觉空间领域的显著改善，并猜测可能是由DLPFC与尾状核（DLPFC 纹状体连接）的关联以及调节左侧DLPFC后多巴胺释放的增加介导的。Lang S等在1项实验中观察发现，干预结束1月后发现iTBS可能导致额纹状体网络的持久或延迟变化，执行功能得到改善。iTBS在PD的应用研究，见表3。

帕金森病认知障碍临床推荐方案：

刺激部位：左侧DLPF；

刺激方案：iTBS；

刺激强度：80%rMT（患侧无法测得MEP患者可参考健侧）；

刺激时程：1次/日，连续6天。

3、精神性认知障碍

TBS可以治疗精神分裂症（阴性症状）、抑郁症、强迫症、躁狂症、创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病，其中对抑郁症的治疗在美国已经通过FDA的认证。抑郁症现在生活中最常见的致残性精神疾病，其常见症状为持续性的情绪低落、丧失兴趣等，还可有焦虑、睡眠障碍，严重可导致认知损伤等多种认知功能障碍疾病。抑郁症患者可能存在前额叶胶质细胞代谢异常，其左侧前额叶皮质代谢物明显低于健康人群，有效的rTMS治疗可改善神经胶质细胞功能。舍曲林可通过调节神经递质的表达，以增强海马神经功能，陈成等实验证实在舍曲林基础上联用TBS模可有效改善青少年抑郁症患者认知功能。研究发现精神分裂与抑郁症之间存在共通的病理大脑回路。武学庆等研究发现rTMS能改善精神分裂症患者的阴性症状，其原理是rTMS够通过刺激突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体而调控突触可塑性，激发长时程效应。甘记兴等实验证实TBS模式下rTMS治疗能够改善精神分裂症患者认知功能，安全性良好。赵婧等实验证实TBS模式rTMS可改善老年慢性精神分裂症患者的阴性症状及认知功能。iTBS在精神性认知障碍的应用研究附件表4。

帕金森病认知障碍临床推荐方案：

刺激部位：左侧DLPF；

刺激方案：iTBS；

刺激强度：100%rMT（患侧无法测得 MEP 患者可参考健侧）；

刺激时程：每周5次，共4周，共20次。

TBS能有效治疗各种认知障碍，并有可能产生长期疗效。由于影像学的发展日新月异，TMS的治疗中可通过磁共振功能成像的指导，在TMS治疗中对大脑功能分区进行精准定位，通过fNIRS进行功能性定位，或在弥散张量成像介入下观察脑网络连接变化完成个性化TBS治疗。未来有望借助辅助以上手段使TBS治疗更为精确疗效更佳。在临床试验中，iTBS的应用较cTBS更为广泛。TBS治疗认知障碍仍有许多不足，如治疗靶点单一，目前尚无研究应用于脑瘫儿童。TBS长期治疗疗效尚缺。未来需要更多大样本量、长时间随访的研究。