学术前沿

大约80%的脑卒中患者会存在运动障碍，运动功能的恢复是患者重获独立生活的关键。近年来各种康复治疗技术飞速发展，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种先进的无创神经调控技术，通过将时变的脉冲磁场应用于中枢神经系统，使脑内产生一系列生理生化反应，从而实现治疗效果，不少研究认为它可以通过调节神经可塑性来促进运动恢复。TMS有多种模式如重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）、Theta爆发式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）等，其中TBS是一种新型模式，2005年由Huang等首次提出，此后逐渐应用于脑卒中后运动康复。本文就TBS治疗原理及其治疗脑卒中后运动障碍的研究进展作一综述。

一、TBS的治疗原理

二、TBS在脑卒中运动康复中的 应用进展

1、TBS治疗的理论模型

与rTMS一样，目前TBS治疗脑卒中后运动障碍的研究是依据半球间不平衡这一理论模型实施干预的。该模型假设正常情况下两侧大脑半球之间存在相互抑制的平衡，而卒中破坏了平衡，患侧半球对健侧半球的抑制减弱，导致健侧半球对患侧半球的抑制增强。许多研究借助单脉冲TMS、TMS-脑电图（electroencephalography，EEG）等手段研究半球间相互作用，有力地支持了这一理论。Murase等发现卒中患者在患手自主运动时从健侧M1向患侧M1存在异常抑制，另一项研究也揭示了患者的运动皮质兴奋性表现出更高的半球间不对称性，并且其高低与感觉运动障碍的严重程度有关。大部分TMS治疗通过调节半球间不平衡来实现功能恢复，TBS治疗也是如此，即将iTBS应用于患侧半球提高患侧皮质兴奋性或将cTBS应用于健侧半球来抑制健侧皮质兴奋性、间接提高患侧皮质兴奋性。

但是，半球间不平衡这一理论无法完全解释脑损伤后复杂的神经机制。在一项纵向研究中，研究者追踪了患者卒中发生后一年的运动前半球间抑制（interhemispheric inhibition，IHI），发现IHI不是导致运动恢复不佳的原因，而是潜在恢复过程的结果，这一结论对尝试调节半球间不平衡以改善运动功能的康复策略提出了质疑。

脑损伤后恢复的另一种理论是代偿学说，它认为未受损脑区能够代偿受损脑区的功能，也就意味着兴奋健侧半球可能有助于运动恢复，Wang等的研究支持了这一点，他们用高频rTMS刺激严重运动障碍患者的健侧M1区，发现高频rTMS在促进运动恢复方面优于低频rTMS和假刺激。

半球间不平衡和代偿理论这两种学说都得到了一些研究的支持，那么究竟是兴奋健侧半球还是抑制健侧半球成为TMS治疗的重要问题。在此背景下，Di等提出了“双峰”模型，引入“结构储备"这一概念，结构储备指脑损伤后神经通路的保留程度，其高低决定了半球间不平衡模型是否优于代偿模型。但同时又引出了一些新问题，如结构储备高低的分界是什么、刺激哪侧半球更有效等。一些学者尝试根据脑卒中患者的运动功能评分、IHI、皮质脊髓束（cortical spinal tract，CST）损伤程度、病程等对患者进行分层，甚至建立治疗模型，以此提供个体化、最优化的TMS 治疗方案。不少研究认为皮质下、慢性、轻度损伤的患者可能更适用于半球间不平衡理论，如Lin等发现上肢Fugl-Meyer评分（Fugl-Meyer Assessment，FMA）大于43分的患者表现出更强的IHI，在此情况下应用健侧抑制方案可能更有效。

2、TBS治疗方案

（1）治疗靶点

TBS治疗的常规靶点是M1区，即用iTBS刺激病灶侧M1区或用cTBS刺激病灶对侧M1区，之所以选用M1区作为治疗靶点主要跟它是运动控制的最终共同通路有关。然而，刺激M1区并不总能取得令人满意的疗效。随着大脑成像技术的应用，越来越多的研究认为大脑是一个有着极其紧密联系的网络，卒中对整个大脑及其网络属性均有影响，因此可被认为是一种网络疾病。脑卒中后运动功能的恢复与运动脑网络的调节有关，而运动脑网络除了初级运动皮质外，还包括前运动皮质（premotor cortex，PMC）、辅助运动区（supplementary motor area，SMA）、小脑等更广泛的区域，尤其是腹侧前运动皮质，研究表明CST损伤越严重，其在运动恢复中越重要。针对运动脑网络中的新区域进行TMS干预成为当前研究热点。周哲等PH连续3周给予卒中患者患侧运动前区5Hz rTMS，发现该治疗方案能改善患者上肢和手的运动功能，这无疑支持了PMC这一靶点干预的疗效。但是目前新靶点相关的研究较少，而且传统靶点与新靶点究竟哪个更有效、多靶点刺激是否优于单一靶点刺激等问题仍值得深入研究。

（2）治疗参数

TBS治疗时一般采用前述基本参数，但也有研究认为30Hz TBS能比50Hz TBS产生更大的皮质兴奋性变化，Goldsworthy等比较了在M1区应用50Hz cTBS和30Hz cTBS产生神经可塑性变化的差异，发现两种cTBS均能降低MEP振幅，但30Hz cTBS更加显著。由此可见，TBS产生的神经可塑性反应高度依赖于治疗参数，一些研究人员通过改变刺激强度、治疗脉冲数、间歇时间、电流方向等来观察TBS反应，揭示了治疗参数的变化对人类运动皮质可塑性产生深刻的影响。Yu等将1800脉冲iTBS应用于健康受试者，每600脉冲为一轮，比较不同间歇时间条件下的运动皮质兴奋性和皮质内抑制，发现每日1800脉冲iTBS安全可行，而且间歇30min的3轮iTBS可诱导更大的皮质可塑性。Yamada等连续15d对患者M1区施加2400脉冲、强度为80%活动运动阈值（active motor threshold，AMT）的cTBS，结果显示这一治疗方案安全可耐受，并且有助于改善上肢运动功能。现有关于TBS治疗脑卒中后运动障碍的研究中，TBS每日治疗总脉冲数以600脉冲常见，刺激强度以80%AMT多见，但仍无推荐的TBS治疗参数，最优TBS治疗强度和每日治疗总脉冲数也尚无定论，仍需更多临床研究来论证。

3、TBS治疗卒中后运动障碍

（1）TBS治疗上肢运动障碍的疗效

上肢运动障碍在脑卒中幸存者中十分常见，限制了患者进食、穿衣等日常生活活动，降低了患者生活质量，因而改善上肢运动障碍是脑卒中康复的关键。TBS被认为是一种极具潜力的疗法，不少临床试验证明它对脑卒中后上肢运动康复有益处。Ackerley及其同事连续10d采用iTBS干预慢性、皮质下卒中患者的病灶侧M1区，发现与对照组相比，iTBS组治疗后1个月时上肢功能得到明显改善。最近的一项研究同样支持了iTBS在慢性脑卒中患者运动康复中的疗效，该研究每日对患者施加共600脉冲的iTBS治疗或假刺激治疗，持续10d，结果显示在治疗结束时iTBS组改良Ashworth分级、上肢FMA均明显改善且优于对照组。Volz等则探究了iTBS对脑卒中早期康复的影响，他们纳入26例病程在2周内的患者，发现iTBS干预后患者握力恢复明显更优，而且这项研究还借助了功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）来评估干预前后的脑网络变化，发现iTBS治疗能够预防卒中后运动网络退化。尽管iTBS刺激患侧Ml区在脑卒中康复的不同阶段似乎都是一种有希望的疗法，但是也有研究得到了相反的结论，汤昕未等认为在常规康复治疗基础上增加订iTBS刺激可能无法在短时间内促进严重上肢运动障碍患者的功能恢复。由此可见，iTBS的疗效仍然受到一些质疑，而且很大程度上受到个体间差异的影响。

目前cTBS在脑卒中上肢运动康复中的疗效饱受争议。虽然有研究表明在健侧半球应用cTBS可以增强卒中患者运动学习，但更多的研究认为cTBS治疗并不优于常规治疗。Neva等报道了连续5次cTBS治疗不能给患者上肢恢复带来额外益处，另一项研究则比较了cTBS和低频rTMS的疗效差异，结果发现低频rTMS治疗更有助于患肢恢复。

总之，iTBS在脑卒中上肢运动康复中的疗效相对更确切，而cTBS的疗效仍值得探讨，未来的研究应该扩大样本量、对患者进行分层、增加长期随访以明确哪些患者会受益于TBS治疗以及TBS是否对上肢恢复具有长期影响。也有研究尝试探索双侧半球刺激的效果，Meng等发现健侧半球1Hz rTMS联合患侧半球iTBS比单独使用1Hz rTMS更有利于亚急性期患者的运动改善，可见双侧半球刺激或许会成为今后的研究热点。

（2）TBS治疗下肢及平衡功能障碍的疗效

下肢运动障碍和平衡障碍严重影响脑卒中患者的步行功能，尽管TMS逐渐广泛地应用于运动康复，但针对下肢功能恢复的研究仍然较少，且疗效存在争议。Lin等将iTBS应用于双侧下肢运动皮质对下肢和平衡功能的影响，但结果无法支持iTBS组的疗效优于对照组，这可能与下肢运动皮质较深而采用的8字形线圈刺激区域相对较浅有关，未来有关iTBS治疗下肢运动皮质的研究需要考虑一些关键的技术问题如刺激线圈等。近些年来，小脑刺激颇受关注。小脑具有独特的可塑性机制，且与大脑皮质有着广泛的联系，被认为是无创神经调控的潜在靶点。Koch等在慢性脑卒中患者健侧小脑半球上每日应用1200脉冲的iTBS，发现经过3周治疗后实验组Beng平衡量表得分、步宽、后顶叶皮质活动均较对照组明显改善，说明小脑iTBS治疗可通过促进小脑-皮质可塑性来改善患步态和平衡功能，另一项研究也支持小脑iTBS的疗效.该研究认为小脑iTBS联合物理治疗2周能促进患者平衡改善和运动恢复践。

三、TBS治疗的安全性

Hsu等探究了1200脉冲iTBS对亚急性脑卒中患者的安全性和小规模疗效，最终所有患者均能耐受iTBS或假刺激，证实iTBS安全可行。从理论上来说，TBS丛内频率高，引起不良反应的概率可能高于rTMS，但是一项Meta分析显示TBS治疗期间报道的不良事件风险与其他TMS方案相当或更低。与rTMS一样，TBS治疗最严重的急性不良反应是癫痫。最新的国际TMS安全指南发现大部分TBS研究采用的参数是丛间频率3Hz、丛内频率50Hz、刺激强度80%AMT，使用此参数仅报告了1例癫痫发作，而其他报告癫痫发作的研究治疗参数均超过这一水平，因此可以认为目前应用的TBS参数是安全的，TMS与脑成像技术的结合越来越常见，尽管癫痫发作的绝对风险很低，但仍有一些研究表明靠近脑部病变的TMS会导致癫痫发作，而神经成像有助于避开病灶、提高安全性，但这一观点还需大量临床研究进一步验证。

四、小结

TBS在卒中后运动康复领域受到广泛关注，其作用机制尚未完全明了。尽管大部分研究表明iTBS可以改善脑卒中患者的上肢运动障碍，但仍有争议，而cTBS在上肢运动康复中的疗效更是饱受质疑，究其原因可能与目前治疗大多基于半球间不平衡理论模型开展、治疗靶点大多采用M1区、治疗参数大多使用常规参数等有关，未来的研究很有必要进一步完善双峰理论模型、探索新靶点治疗、比较不同参数治疗效果等，扩大样本量、增加随访时间、对患者进行分层等也是下一步研究需要关注的重点。在下肢运动皮质上应用TBS的疗效尚未明确，且相关研究较少，一些关键的技术问题亟需解决，近年来小脑iTBS治疗显示出较大的希望，成为当前研究的热点。此外TBS结合脑成像技术也是未来研究的方向，有助于阐明治疗机制、提供个性化治疗、提高安全性等。